《Molecular Biomedicine》：The extracellular matrix: structure, composition, biological functions, diseases, and therapeutic targets
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这篇综述深入探讨了细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）与表观遗传学之间双向、动态的“对话”。文章系统性地阐释了ECM作为组织“骨架”和信号“枢纽”的多重角色，并聚焦于其核心发现：ECM的组成、结构与力学特性（如刚度）如何重塑表观遗传景观（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA），而异常的ECM-表观遗传“轴”又协同驱动纤维化、癌症等多种疾病的病理性重塑。文末展望了靶向该轴的创新疗法前景，为理解复杂疾病的机制提供了整合性框架。
细胞外基质：结构、组成与核心功能
细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）是一个高度有序且动态的三维网络，是构成结缔组织的主要成分，为所有细胞提供物理支撑。它由多种大分子组成，包括蛋白质、糖类和其他组分，其组成并非静态，而是持续经历着沉积、重塑和降解，这种动态特性使其在维持组织稳态、深刻影响细胞增殖、分化、迁移和伤口愈合中扮演关键角色。ECM的结构和功能基础架构，如所示，是一个分层组织的复合网络。根据定位和组成，ECM主要分为两类：间质基质和基底膜。间质基质是疏松的网络，富含纤维状胶原、蛋白聚糖、纤连蛋白和弹性蛋白，为细胞迁移提供底物和机械支持。基底膜则是一种特化的、薄片状的ECM，支撑上皮细胞并将其与邻近的基质细胞分开，主要由IV型胶原和层粘连蛋白构成。
ECM的结构组分包括：胶原蛋白，提供刚性和拉伸强度；弹性蛋白，赋予组织弹性；糖胺聚糖、蛋白聚糖和糖蛋白，形成水凝胶样基质，提供水合、润滑作用，并介导细胞-ECM相互作用。调控ECM动态的关键酶包括基质金属蛋白酶，负责ECM的降解和重塑；以及赖氨酰氧化酶，催化胶原和弹性蛋白的交联，增强基质稳定性和拉伸强度。
ECM的生物力学与生化信号角色
ECM不仅提供结构支架，更是组织稳态的核心调节者，协调着生化与生物力学信号，从而调控细胞命运。其机械特性（如刚度、弹性）是决定细胞行为的关键因素。细胞通过复杂的机械转导机制感知并响应其周围环境的机械特性。ECM组分作为各种细胞表面受体的配体，最突出的是整合素。整合素作为主要的ECM受体，通过连接ECM与细胞内细胞骨架，在调节机械转导通路中发挥关键作用。ECM还作为生长因子、细胞因子和其他信号分子的储存库，控制它们的定位、稳定性和向细胞的呈递。
动态重塑在健康与疾病中
组织稳态依赖于ECM沉积、修饰、降解和组织的精确调控。在病理背景下，ECM刚度的改变（特别是增加）通过增强癌细胞和基质细胞中的机械转导，深刻影响细胞行为。ECM信号传导失调会导致纤维化、心血管和代谢紊乱等多种并发症。ECM重塑涉及四个关键过程：ECM沉积、翻译后化学修饰、蛋白水解降解以及力介导的物理重塑。在癌症中，MMPs和LOXs的过度重塑改变了生化信号传导，增强了侵袭性和血管生成。
ECM与表观遗传调控
表观遗传机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA，在控制基因表达方面起着关键作用，并且与ECM动力学之间存在双向串扰。例如，DNA甲基化模式的改变可以影响ECM相关基因的表达，反之，ECM的机械和生化信号可以重塑表观遗传景观。主要的表观遗传机制如图所示。DNA甲基化由DNA甲基转移酶催化，异常的甲基化模式（如启动子高甲基化和全基因组低甲基化）是癌症的标志。组蛋白修饰（如乙酰化、甲基化）通过改变染色质结构来调节基因转录。非编码RNA，包括microRNA、长链非编码RNA和环状RNA，是ECM稳态和重塑的重要转录和转录后调节因子。
ECM驱动的癌症表观遗传重编程
表观遗传改变是肿瘤发生发展的核心。在肿瘤微环境中，异常的DNA甲基化可以沉默ECM组分、ECM相关基因和信号通路基因，从而驱动癌症进展。例如，整合素α4、TIMP-3、FBN2等基因的启动子高甲基化已在多种癌症中被发现。组蛋白修饰酶（如EZH2）的异常表达也参与调控促纤维化或促癌的ECM基因表达。非编码RNA网络与ECM刚度、整合素介导的机械转导和TGF-β信号传导相互作用，形成一个动态调节轴，控制ECM沉积、降解和组织重塑。ECM刚度还可通过机械转导通路改变miRNA表达，形成促进纤维细胞活化和持续基质重塑的反馈回路。
靶向ECM-表观遗传轴的潜在治疗策略
理解ECM与表观遗传之间的双向相互作用，为开发新的治疗策略提供了机会。靶向该轴的治疗方法包括使用表观遗传调节剂和ECM导向的干预措施。例如，DNMT抑制剂和HDAC抑制剂可用于逆转异常的DNA甲基化和组蛋白修饰。同时，针对ECM重塑酶（如MMPs、LOX）或整合素信号通路的药物，可能有助于恢复基质稳态。这些联合策略旨在破坏ECM刚度与异常表观遗传编程之间的协同作用，从而抑制病理性的组织重塑和肿瘤进展。尽管前景广阔，但将这些发现转化为临床仍面临挑战，包括靶向特异性、药物递送和克服治疗耐药性。未来的研究方向需要整合多组学数据、先进的体外模型和临床研究，以阐明ECM-表观遗传轴在不同疾病中的具体作用机制，并开发出更有效的精准疗法。
