综述：靶向肾脏的药物递送：克服障碍，规划未来方向

《Journal of Controlled Release》：Renal-targeted drug delivery: overcoming barriers and charting the course

肾脏靶向药物递送系统需克服肾小球滤过屏障、肾小管细胞受体限制及病理重塑等多重挑战，研究聚焦于前药、小分子/大分子偶联物及纳米颗粒策略，分析分子大小、电荷、配体选择对靶向效率的影响，为提升肾疾病治疗安全性和疗效提供新方向。

　　

陈赵|杨一祥|龚涛|张志荣|邓莉|傅瑶

教育部和四川省药物靶向与药物输送系统重点实验室，四川大学西部药学院植物源药物工程实验室，中国成都610041

摘要

针对肾脏的药物输送对于治疗急性肾损伤和慢性肾病等疾病至关重要，但受到肾脏生理屏障的阻碍。肾小球滤过和肾小管重吸收极大地限制了药物在肾脏组织中的积累。前药、小分子偶联物、大分子偶联物和纳米粒子等策略为提高肾脏特异性和降低全身毒性提供了有希望的解决方案。本综述总结了肾脏靶向药物输送的关键挑战和最新进展，探讨了配体选择、粒度和电荷对靶向效率的影响等关键因素，并概述了开发更安全、更有效的肾病治疗方法的未来方向。

引言

肾脏疾病是全球主要的健康负担，通常分为急性肾损伤（AKI）和慢性肾病（CKD），这两类疾病占肾脏相关住院和长期并发症的大部分。AKI与高短期死亡率相关，而CKD是进行性的，常常最终导致终末期肾病，需要肾脏替代疗法[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]。 AKI的特点是肾功能迅速下降，其诱因包括缺血-再灌注损伤、肾毒性药物、败血症和免疫介导的损伤等。其中，缺血-再灌注损伤是一个主要因素[7]，它引发了一系列病理事件，包括活性氧（ROS）的过量产生、炎症介质和细胞因子的释放，这些因素导致广泛的肾小管细胞坏死和凋亡。特别是在再灌注期间，ROS的急剧增加以及内源性抗氧化防御能力的下降，会导致肾小管上皮细胞（TECs）的氧化应激诱导的线粒体功能障碍[8]。缺血性AKI的病理生理学涉及内皮损伤、血管收缩、炎症、白细胞募集和肾小管细胞损伤，而微血管灌注的受损，尤其是在肾髓质区域，进一步加剧了这种情况[9]。只有少数治疗剂显示出潜在的肾脏保护作用，包括抗氧化剂、抗炎化合物和免疫抑制剂[4]。 AKI后适当的细胞和微血管修复失败可能导致从急性损伤向CKD的转变[10]。这形成了一个持续不适应的肾脏微环境，其特征是恢复不完全、细胞周期停滞延长、慢性炎症信号传导、成纤维细胞激活以及过多的细胞外基质（ECM）沉积，所有这些因素共同导致了纤维化和功能下降[11]。CKD与多种潜在原因相关，包括高血压、糖尿病、肾小球肾炎、遗传性疾病和免疫介导的疾病。疾病向终末期肾病的进展表现为持续的微血管稀疏、肾小球硬化、间质纤维化和慢性炎症，这些过程由内皮功能障碍、氧化应激和持续的免疫激活驱动[12]。尽管在其他肾脏疾病（如IgA肾病和狼疮性肾炎）中也研究了肾脏靶向策略，但本综述重点关注AKI和CKD，因为这两类疾病构成了肾脏疾病的主要临床分类，并涵盖了大多数已发表的肾脏靶向输送研究。 复杂的病理生理学突显了肾脏疾病的复杂性，并为开发靶向疗法带来了重大挑战。目前的治疗选择包括限制饮食中的蛋白质摄入、降低尿酸水平以及使用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂来药理学抑制肾素-血管紧张素系统[13]、[14]、[15]。最近，钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂在糖尿病和非糖尿病CKD中显示出肾脏保护作用[16]、[17]。然而，这些治疗主要减缓疾病进展，而不是逆转已经发生的肾脏损伤[18]。对于晚期患者，透析和肾移植等肾脏替代疗法仍然是最终选择，这突显了迫切需要能够直接针对肾脏病理并保护肾脏功能的疗法。

肾脏对于维持身体的内部稳态至关重要，它调节液体平衡、电解质组成、废物排泄和血压。从结构上看，每个肾脏大约由一百万个肾单位组成，每个肾单位包括一个肾小球和肾小管，负责过滤、重吸收和分泌过程[19]。药物在全身给药后，高效地输送到肾脏是一个复杂的多步骤过程（图1）。与其他许多器官不同，肾脏受到高度专业化的过滤和运输结构的保护，这些结构对分子的大小、电荷和表面化学性质有严格的要求，从而极大地影响了肾脏内的药物分布。 药物进入肾脏循环后，首先遇到肾小球滤过屏障（GFB），这是一个复杂的过滤装置，根据分子的大小和电荷选择性地过滤分子。GFB由具有孔隙（直径60-80纳米）的内皮细胞层、带负电荷的肾小球基底膜（GBM）（通过静电排斥作用选择性地限制带负电荷的大分子）以及足细胞裂隙隔膜组成，其中足细胞间的过程（宽度12-22纳米）起到额外的尺寸选择性筛选作用[20]。然而，单个GFB组分的精确有效孔隙大小仍然是一个活跃的研究领域，可能会根据生理和病理条件而变化。这些组分共同构成了健康条件下分子进入肾实质的主要生理屏障。 除了这些内在的过滤限制外，肾脏药物输送还受到下游细胞屏障和疾病相关病理重塑的复杂影响。除了尺寸限制和GBM的静电排斥作用外，关键屏障还包括肾小管细胞特异性受体（如巨蛋白）的表达受限和饱和能力降低，以及CKD引起的微环境变化。CKD相关的影响包括GBM增厚、成分重塑和电荷选择性的部分丧失，而持续的炎症和氧化应激会促进间质纤维化、ECM沉积和微血管稀疏[21]。下面提到的这些因素以协调的方式起作用，而不是作为独立的屏障，这意味着成功通过这些屏障需要同时满足尺寸、电荷和可变形性的要求。 有效治疗肾脏疾病需要克服解剖学和生理学屏障，以实现肾脏特异性药物积累。历史上，关于前药、小分子偶联物和大分子载体的研究主要集中在肾近端小管靶向上，这主要是由于巨蛋白/立方蛋白受体的高表达水平以及利用受体介导的内吞作用的可行性[21]，这限制了进一步进入肾间质和中膜的途径。最近，纳米粒子工程在粒子大小、表面电荷和功能化方面的进步使得输送系统能够合理设计，以克服这些屏障并到达以前难以到达的目标部位。这种转变拓宽了治疗范围，使得能够干预更广泛的肾脏病理情况，而不仅仅是肾小管损伤。 在这篇综述中，根据分子大小和药物装载方式，肾脏靶向输送策略被分为以下几类：前药、小分子偶联物、大分子偶联物和纳米粒子输送系统。为了说明关键的设计原则和生理考虑因素，我们重点关注了具有多条实验证据支持的代表性且特征明确的例子，例如机制或生物分布数据，清楚地阐述了物理化学设计与肾脏靶向行为之间的关系，并展示了广泛适用的设计原则，而不仅仅是特定平台的优化。这种选择并不全面，文献中描述的其他系统也可能具有代表性。本综述总结了数十年的相关文献，以指导未来肾脏疾病靶向疗法的发展。

章节摘录

肾脏靶向策略

为了克服肾脏靶向的挑战，出现了四种主要策略。前药通过化学修饰来提高肾脏摄取，例如，葡萄糖胺偶联已被证明可以显著增强肾脏摄取同时最小化全身毒性[22]、[23]。小分子偶联物也利用近端肾小管细胞中的受体介导的运输来提高特异性和疗效。在这里，我们将前药和小分子偶联物系统归为一个统一的章节，因为它们在机制上具有相似性。

病理生理学

AKI根据损伤的解剖部位表现出不同的病理生理特征，而CKD通常发生在代谢异常的背景下。糖尿病肾病会导致肾小球和肾小管损伤、微血管稀疏以及进行性肾纤维化。2023年，全球需要肾脏替代疗法的肾衰竭病例数为459万例[95]，这是一个更严重的问题。因此，早期检测和预防CKD非常重要，同时还需要关注...

作者贡献声明

陈赵：撰写——初稿，可视化。 杨一祥：方法学。 龚涛：监督。 张志荣：监督，概念化。 邓莉：项目管理。 傅瑶：撰写——审稿与编辑，监督，方法学，研究。

写作过程中生成式AI和AI辅助技术的声明

在准备这项工作时，作者使用了ChatGPT（GPT-5，OpenAI）来辅助语言编辑和提高清晰度。使用该服务后，作者根据需要对内容进行了审查和编辑，并对发表文章的内容负全责。

致谢

作者感谢四川省科学技术厅（25NSFSC2417）、教育部药物靶向与药物输送系统重点实验室、中央高校基本科研业务费以及111项目（B18035）的资助支持。