《Familial Cancer》：Re-evaluating hereditary breast and ovarian cancer risk: clinical impact of updated multigene panel sequencing and genetic counseling
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本研究聚焦于对仅因家族史被归类为高风险的女性进行风险再评估的必要性。研究人员通过一项回顾性队列研究评估了更新的多基因面板测序与遗传咨询是否能够改善风险分层。结果发现，在重新评估的队列中，高达76%的女性被确认为卵巢癌（OC）风险未增加，并被安全地排除在妇科监测项目之外。这一举措显著降低了过度治疗和不必要随访，支持了基于最新指南的临床实践优化。
在遗传性癌症的风险管理中，准确识别高风险个体是实施有效预防措施的第一步。过去二十年来，科学界对卵巢癌（Ovarian Cancer, OC）遗传易感性的认识已不再局限于众所周知的BRCA1和BRCA2基因，更多中等风险基因（如RAD51C, RAD51D, BRIP1等）的确认使得遗传风险评估变得更为精细。然而，临床实践往往滞后于科学发现。这意味着，在丹麦2019年更新的国家指南之前，许多仅因家族史（尤其是卵巢癌±乳腺癌家族史）而被归为高风险、但未检出已知致病性变异（Pathogenic Variant, PV）的女性，可能长期处于一种“不确定的高风险”状态。她们被纳入年度妇科监测项目，包括经阴道超声和血清CA-125检测，但此类监测对早期卵巢癌的检出率有限，且可能因假阳性结果导致不必要的焦虑和手术风险。那么，一个关键问题浮现：随着基因检测技术的进步，利用新一代测序（Next Generation Sequencing, NGS）扩展的多基因面板对这些既往“高风险”女性进行重新评估，能否更精准地进行风险分层，从而让真正高风险者获得恰当干预，同时让风险不高的女性免于不必要的长期监测与心理负担？这正是来自哥本哈根大学医院的研究团队在《Familial Cancer》期刊上发表的这项研究试图回答的核心问题。
本研究是一项回顾性、多中心的质量保证队列研究。研究人员纳入了2018年至2023年间在哥本哈根大学医院Herlev院区参加卵巢癌监测项目的所有女性，这些女性在丹麦2017年修订指南实施前已接受过遗传咨询。研究队列共包含674名女性，中位年龄40.9岁。她们被分为几组：携带BRCA1 PV、携带BRCA2 PV、携带其他中等风险基因PV，以及仅基于家族史入组。研究的核心是关注最后这277名仅因家族史入组的女性，对其中同意者（216人，占78%）进行了更新的多基因面板NGS检测和遗传咨询，并利用BOADICEA风险模型等工具重新评估其终身患癌风险。研究的主要结局是评估这种更新评估对风险分层的影响，次要目标包括分析该人群的基因变异图谱，以及评估有多少女性因此避免了不必要的监测和手术。统计分析采用了包括卡方检验、t检验在内的标准方法，并计算了诊断试验的灵敏度、特异性等指标。
结果
患者特征
研究共纳入674名女性。其中174人（25.8%）携带BRCA1 PV，168人（24.9%）携带BRCA2 PV，55人（7.6%）携带其他基因（如林奇综合征相关基因）的PV，另有4人（0.6%）来自BRCA1/2阳性家族但自身未携带该变异。最关键的一组是277人（41.1%），她们仅因报告的卵巢癌±乳腺癌（OC±BC）家族史而被推荐接受妇科监测，且无已知PV。
更新的基因筛查与咨询
在674名女性中，共有365人（54.2%）接受了更新的NGS基因检测和咨询。其中，针对前述277名仅基于家族史的女性，有216人（78%）接受了重新评估。评估结果显示，在这216人中，高达165人（76.4%）被发现没有卵巢癌风险增加（终身风险<4%），因此被排除出妇科监测项目。其余51人（23.6%）则被确认仍处于高风险状态，原因包括新发现的PV（6人，占此亚组的11.8%）或基于家族史评估的持续高风险（45人，占88.2%），她们要么继续监测，要么接受了风险降低性双侧输卵管卵巢切除术（Risk-Reducing Bilateral Salpingo-Oophorectomy, RRSO）。
更新风险评估的质量评估
在平均48个月的随访期内，那165名因风险低而被排除监测的女性中，无一人罹患卵巢癌，仅有一人患乳腺癌。经调整后（排除那些因乳腺癌高风险仍在接受乳腺监测的女性），这项更新的基因筛查和咨询对于卵巢癌/乳腺癌的阴性预测值（Negative Predictive Value, NPV）高达99%。
通过NGS发现的致病性基因变异
在因家族史而接受重新评估的216名女性中，仅6人（2.7%）检出PV。此外，有37人（17.1%）检出了一个或多个意义未明变异（Variant of Unknown Significance, VUS）。在整个接受NGS检测的365人中，最常见的PV位于BRCA1（43%）和BRCA2（41%），其次为BRIP1（3%）、PALB2（3%）、RAD51C（3%）和RAD51D（1.5%）。
随访
各组随访时间有显著差异，其中仅基于家族史入组的女性随访时间最长（平均74.4个月）。在整个研究队列中，有28名女性（4.2%）在监测期间被诊断出乳腺癌或导管原位癌。在246名接受RRSO手术的女性中，有4人（1.6%）在其输卵管或卵巢中发现癌前病变或恶性肿瘤。
讨论与结论
本研究的发现具有重要的临床意义。数据显示，在仅因家族史被纳入监测的女性中，经过更新的基因检测和咨询，超过四分之三的人（76%）被重新归类为风险未增加，并安全地停止了监测。这显著高于其他国家报道的比例（约12%），反映了在旧指南下，更多女性可能被过度归类为高风险。重新评估后PV检出率较低（2.7%），但结合VUS，总检出率为19.8%，这与国际其他研究数据一致。该差异可能与本研究使用的基因面板（包含46个基因）相较于其他研究更精简，以及许多女性是在旧标准下入组有关。
最重要的是，高达99%的阴性预测值为停止对低风险女性的监测提供了安全依据。这意味着，当更新的评估未显示风险增加时，女性未来罹患遗传性卵巢癌/乳腺癌的风险极低。这项“去标签化”不仅能将有限的临床资源（如遗传咨询、监测和手术资源）重新分配给真正需要的高风险女性，缩短她们的等待时间，更重要的是，它能使大量女性摆脱长期的“癌症监测生活”，避免由此带来的焦虑、不必要的检查以及可能因假阳性结果导致的侵入性手术及其伴随的身心与性健康影响。
该研究也存在一定局限性，例如随访时间相对较短，队列平均年龄较轻（卵巢癌即使在遗传风险下也多在较高年龄发病），这要求未来仍需进行长期随访以确认其安全性。此外，研究中使用的基因面板并非最广泛的，可能遗漏了一些罕见变异。
总之，这项研究强有力地证明，在遗传学和临床科室的持续协作下，对既往仅基于家族史被判定为高风险的女性进行系统性的重新评估，利用现代多基因面板测序和更新的遗传咨询，可以极大地优化风险分层。这不仅确保了真正高风险的女性获得及时的监测和预防性手术（如RRSO），也使大量风险并未增加的女性得以免除不必要的医疗负担和心理压力。研究结论支持将此种重新评估作为标准临床实践，以推动精准医疗，使临床实践与快速发展的遗传学知识保持同步。
