《Human Genetics》：DNA methylation signatures from peripheral blood revealed epigenetic alterations in Fanconi anemia
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Fanconi贫血（FA）患者存在DNA甲基化异常，高甲基化基因富集于mTOR、WNT等通路，低甲基化基因关联NF-κb、MAPK等通路。验证显示抑癌基因FAM65B、NKAPL等显著下调，通过p53和TNF-α信号轴影响炎症微环境，促进前白血病克隆形成，提示甲基化异常参与FA癌症易感机制，并可能用于预测癌症进展。
摘要
Fanconi贫血（FA）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征包括骨髓衰竭、先天性畸形以及癌症风险显著增加。尽管FA/BRCA通路中的遗传缺陷已被充分研究，但导致疾病严重程度和癌症易感性的具体机制仍不清楚。我们研究了全身DNA甲基化在Fanconi贫血患者中的作用及其对癌症易感性的影响。通过使用丝裂霉素C处理外周血培养物进行了染色体断裂分析，并采用下一代测序（NGS）、多重连接聚合酶反应（MLPA）和Sanger测序技术进行了突变分析。使用Illumina Infinium Methylation EPIC 850k Bead Chip Array进行了全基因组DNA甲基化分析，并通过qPCR验证了基因表达情况。结果显示，与对照组相比，Fanconi贫血患者的DNA甲基化水平显著升高。通路富集和基因本体分析表明，高甲基化基因与mTOR、WNT、细胞黏附和非同源末端连接通路相关，而低甲基化基因则富集在NF-kb、MAPK、钙信号通路和JAK-STAT信号通路中。对关键候选基因的验证显示，FAM65B、NKAPL、ITGAM、CDIP1和CDKN1b等基因的表达显著下调，这些基因参与肿瘤抑制、免疫调节和细胞周期调控。蛋白质-蛋白质相互作用分析表明，这些基因通过p53和TNF-α信号通路间接关联，共同形成了一个促炎微环境，可能促进Fanconi贫血患者中前白血病克隆的出现。这些结果表明，异常的DNA甲基化可能通过沉默关键调控基因在癌症易感性中起作用，并有望成为预测癌症进展的候选指标。
Fanconi贫血（FA）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征包括骨髓衰竭、先天性畸形以及癌症风险显著增加。尽管FA/BRCA通路中的遗传缺陷已被充分研究，但导致疾病严重程度和癌症易感性的具体机制仍不清楚。我们研究了全身DNA甲基化在Fanconi贫血患者中的作用及其对癌症易感性的影响。通过使用丝裂霉素C处理外周血培养物进行了染色体断裂分析，并采用下一代测序（NGS）、多重连接聚合酶反应（MLPA）和Sanger测序技术进行了突变分析。使用Illumina Infinium Methylation EPIC 850k Bead Chip Array进行了全基因组DNA甲基化分析，并通过qPCR验证了基因表达情况。结果显示，与对照组相比，Fanconi贫血患者的DNA甲基化水平显著升高。通路富集和基因本体分析表明，高甲基化基因与mTOR、WNT、细胞黏附和非同源末端连接通路相关，而低甲基化基因则富集在NF-kb、MAPK、钙信号通路和JAK-STAT信号通路中。对关键候选基因的验证显示，FAM65B、NKAPL、ITGAM、CDIP1和CDKN1b等基因的表达显著下调，这些基因参与肿瘤抑制、免疫调节和细胞周期调控。蛋白质-蛋白质相互作用分析表明，这些基因通过p53和TNF-α信号通路间接关联，共同形成了一个促炎微环境，可能促进Fanconi贫血患者中前白血病克隆的出现。这些结果表明，异常的DNA甲基化可能通过沉默关键调控基因在癌症易感性中起作用，并有望成为预测癌症进展的候选指标。
