跨人群基因诊断的公平性证明：外显子组测序在不同遗传背景先天性代谢缺陷诊断中的应用

《npj Genomic Medicine》：No association between genetic ancestry and exome sequencing-based diagnosis of inborn errors of metabolism

为解决在多种族群体中外显子组测序诊断先天性代谢缺陷的诊断率是否公平的问题，研究人员开展了一项回顾性队列研究。结果显示，在不同遗传背景人群中，外显子组测序的诊断率无显著差异，证明了其诊断效能具有公平性。这支持了外显子组测序作为跨人群诊断工具的广泛应用，对促进基因诊断的公平性具有重要意义。

在生命的早期阶段，一些婴儿会患上先天性代谢缺陷，这是一组由代谢通路中断引起的严重遗传病。随着外显子组测序和基因组测序技术的发展，我们诊断孟德尔遗传病的能力发生了革命性的变化。然而，当研究人员深入审视这些技术时，一个令人不安的问题浮现出来：绝大多数评估外显子组测序诊断率的研究，其研究对象都主要来自欧洲裔人群。这留下了一个巨大的知识空白——在那些遗传背景更多样化的人群中，这项“神奇”的诊断工具是否依然同样有效？它的表现是否对每个人都一视同仁，还是说，不同祖先背景的患者可能会得到不同的诊断机会？这正是当前遗传诊断领域一个亟待解决的公平性问题。为此，一组研究人员决心通过加州公共卫生部遗传疾病筛查项目积累的真实世界数据，来探索外显子组测序的诊断效能与遗传背景之间的关系，以期填补这个关键的知识缺口。

这项研究发表在《npj Genomic Medicine》期刊。为了回答上述问题，研究人员开展了一项回顾性队列研究。他们分析了845名临床诊断为先天性代谢缺陷的新生儿的外显子组测序数据。通过外显子组测序数据估算每个个体的遗传背景，研究者系统评估了不同遗传背景与测序诊断结果之间的关联，并分析了近亲系数的影响。

本研究主要应用了以下关键技术方法：首先，研究对象为来自“加州公共卫生部遗传疾病筛查项目”的845名临床诊断的新生儿队列。研究核心技术为外显子组测序，用于获取诊断信息和估算遗传背景。最后，利用生物信息学方法进行诊断分析和遗传背景评估。

评估外显子组测序在不同遗传背景新生儿中的诊断率

研究者对845名确诊先天性代谢缺陷的新生儿进行了外显子组测序分析。这个队列在遗传背景上极具多样性，超过55%的新生儿经母亲报告为非白人或非欧洲裔。通过外显子组测序数据估算个体的遗传背景，研究者没有发现任何遗传背景的人群在外显子组测序的诊断率上存在统计学上的显著差异。这表明，在这一主要由隐性遗传病构成的群体中，外显子组测序的诊断性能对所有遗传背景都是公平的。

近亲系数对纯合子及诊断率的影响

研究还进一步分析了近亲系数的影响。结果显示，在通过外显子组测序得到阳性诊断的病例中，较高的近亲系数与增加的纯合子水平相关。但重要的是，这种关联并未影响不同遗传背景间的诊断率。也就是说，近亲婚配背景可能通过增加纯合子水平而影响基因型，但这并没有转化为跨不同祖先群体在最终诊断结果上的差异。

本研究得出明确结论：在由845名临床诊断的先天性代谢缺陷新生儿组成的、遗传背景多样化的队列中，外显子组测序的诊断率不因任何遗传背景的不同而出现差异。这有力地支持了外显子组测序作为一种诊断工具，在检测以隐性遗传为主的疾病时，对所有遗传背景的人群都具有公平的诊断效能。此外，研究发现更高的近亲系数与诊断阳性病例中更高的纯合子水平相关，但这并未导致跨遗传背景的诊断率变化。这项研究的意义重大，它直接回应当前遗传医学中对诊断公平性的关切。在大多数相关研究聚焦于欧洲裔人群的背景下，本研究的发现填补了关键证据空白，表明外显子组测序在多种族人群的先天性代谢缺陷诊断中具有普遍而公平的效用。这为在全球范围内，尤其是在遗传背景多样化的地区，更广泛、更公正地应用外显子组测序进行临床诊断提供了科学依据，是推动精准医学走向公平的重要一步。