Cell：新研究首次绘制小鼠全身的空间转录组学图谱

　　

实验室小鼠是生物医学研究中的重要模型系统，但目前仍缺乏工具来捕获小鼠体内所有组织和细胞类型的空间分子视图，大多数研究只关注一种器官或一小块组织。

芝加哥大学等机构的研究人员开发出一种全新的标本制备技术，并将其与新型计算工具（包括机器学习模型）相结合，绘制了小鼠全身切片的基因表达图谱。

这项工作精确分析了小鼠体内所有器官、组织区域以及约75%的细胞类型，为研究人员提供了一个工具包，可用来研究实验室小鼠全身的分子和细胞过程。

研究成果于3月27日发表在《Cell》杂志上，将有助于基础研究和药物开发等领域。 

共同通讯作者、芝加哥大学的Nicolas Chevrier博士表示：“我们现在拥有了一种工具，能够以之前无法想象的规模生成数据集。它为构建‘虚拟小鼠’奠定了基础，这种小鼠可用于测试治疗方法并了解全身的生物过程。这才是终极目标。”

新研究使用了空间转录组学技术，该技术通过高分辨率显微镜和基因测序来测定组织内的基因表达。在过去十年中，这项技术不断优化，让研究人员能够从器官或组织样本中获得有关结构和疾病的重要线索。 

不过，空间转录组学技术的分析范围仍然有限。为此，Chevrier及其同事在2025年开发出Array-seq技术，利用带有定制探针的DNA芯片来分析组织样本。

为了分析整只小鼠，他们需要开发出一种方法来制备极薄的冷冻小鼠全身切片，然后将其转移至Array-seq载玻片上，同时保持其完整性并保留RNA。

通过与日本鹤见大学的Tadafumi Kawamoto教授合作，他们成功实现了这一目标，获得了实验室小鼠的全身切片，其厚度与普通细胞的厚度相当。

研究人员利用5,900万个细胞的参考数据集构建了一个可扩展的计算框架，将379种细胞类型分配到整只小鼠切片中。

同时，团队还与复旦大学的人工智能专家鲍峰合作，创建了一种新的机器学习模型。在组织切片经过苏木精和伊红染色后，该模型就能对切片上的每种器官、组织和细胞类型进行标记。

“如果手动进行这项工作，就需要用抗体等染色试剂来标记这些不同的细胞类型，而目前在小鼠全身范围内进行这种标记是不可行的。我们训练了一个AI模型来做，因此现在我们可以在虚拟环境中以极低的成本完成这项工作，” Chevrier解释说。

最后，研究人员利用全小鼠空间分析来绘制内毒素血症小鼠模型的全身炎症图谱，描绘了各个组织和细胞类型中基因表达程序的变化。内毒素血症是一种全身性的免疫反应失调。 

“我们首次能够以前所未有的规模定量全身炎症对每种细胞类型和每个主要器官组织的影响，” Chevrier谈到。“这将助力人们对实验室小鼠及其他模型系统进行大规模的分子分析。”

据研究人员介绍，这个新系统可用来研究基因如何影响全身各个区域，或研究某种新药的效果。“它可以显示药物如何以意想不到的方式影响组织，” Chevrier说。 

研究团队的下一个目标是利用该系统对小鼠的整个身体进行建模，而不仅仅是小鼠的一张切片。这是朝着构建“虚拟小鼠”模型迈出了重要一步，该模型有望替代真实小鼠用于研究。