基于PET/CT成像定量分析大小颗粒气溶胶与鼻腔推注在啮齿动物呼吸道沉积的模式差异及其在感染模型中的意义

《Inhalation Toxicology》：PET/CT imaging-based quantification of respiratory tract deposition of small- and large-particle aerosols versus intranasal bolus in rodents

本研究旨在解决气溶胶颗粒大小如何影响其在呼吸道沉积位置这一关键问题，研究者利用PET/CT成像技术，定量比较了金仓鼠和豚鼠在吸入不同大小颗粒气溶胶与接受鼻腔推注给药后，放射性标记物18F-FDG在口鼻腔、气管/食管和肺部的沉积分布。研究结果显示，小颗粒气溶胶比大颗粒或鼻腔给药能更有效地沉积于肺部，而鼻腔推注的沉积模式更接近大颗粒气溶胶。此发现对理解基于颗粒大小的生物气溶胶感染性及评估鼻腔给药作为吸入暴露替代方法的适用性具有重要意义。

许多呼吸道病原体，例如流感和新冠病毒，通过人们吸入含有病原体的微小气溶胶颗粒进行传播。这些看不见的“飞行器”的尺寸，决定了它们会在我们呼吸道的哪个部位“着陆”——是卡在鼻子和喉咙，还是深入肺部。这个“着陆点”至关重要，它直接影响感染是否会发生以及疾病的严重程度。为了研究这些过程，科学家们常常借助仓鼠、豚鼠等小动物模型。在实验中，给动物接种病原体有两种常见方式：一种是模拟自然感染的“吸入暴露”，让动物吸入气溶胶；另一种是操作更简便的“鼻腔推注”给药，即将液体直接滴入动物鼻腔。后者因其便捷性，常被用作前者的替代方案。但一个根本性问题随之而来：这两种方式导致的病原体在呼吸道内的分布真的相同吗？颗粒的大小又会如何影响这种分布？解答这些问题，对于准确解读动物实验数据、评估不同传播方式的风险以及研发有效的预防和治疗策略都至关重要。

为此，一支研究团队在《Inhalation Toxicology》期刊上发表了一项研究，他们采用了一种前沿的活体成像技术——正电子发射断层扫描-计算机断层扫描(PET/CT)成像，首次在金仓鼠和豚鼠身上，精确定量并直观对比了不同大小气溶胶颗粒与鼻腔推注给药后在呼吸道的沉积模式差异。

研究者运用了几个关键技术方法来回答上述问题。首先是气溶胶发生与暴露系统：他们使用定制化的鼻腔专用暴露舱，分别采用空气辅助喷嘴和超声波喷嘴生成了质量中值空气动力学直径(MMAD)约为1.3微米（仓鼠）和1.4微米（豚鼠）的“小颗粒”气溶胶，以及MMAD约为6.1微米（仓鼠）和10.4微米（豚鼠）的“大颗粒”气溶胶。其次是放射性示踪与PET/CT成像：他们将放射性示踪剂2-脱氧-2-[氟-18]氟-D-葡萄糖(¹⁸F-FDG)混入气溶胶或配制成溶液用于鼻腔推注。动物暴露后，立即进行全身PET/CT扫描，通过检测¹⁸F-FDG释放的信号，在不处死动物的情况下，无创、定量地测量其在呼吸道特定区域的沉积量。最后是图像分析与三维建模：研究者基于CT图像提供的解剖结构，在软件中精确定义了三个感兴趣区域(ROI)：口鼻腔（含咽部）、气管（含食管）和肺部，并计算了每个区域内沉积的放射性剂量占总呼吸道沉积量的百分比，从而比较不同暴露方式下的沉积模式差异。

研究结果揭示了颗粒大小和暴露途径对沉积模式的显著影响：

1. 小颗粒气溶胶更易深入肺部

无论在金仓鼠还是豚鼠中，与小颗粒气溶胶相比，大颗粒气溶胶和鼻腔推注给药在肺部的沉积比例都显著更低。具体数据显示，在仓鼠中，小颗粒气溶胶在肺部的沉积比例显著高于大颗粒气溶胶和鼻腔给药。在豚鼠中也观察到一致趋势，小颗粒气溶胶的肺部沉积比例显著高于大颗粒气溶胶。这清晰地表明，气溶胶的动力学粒径与其在呼吸道中的穿透能力成反比，颗粒越小，越容易绕过上呼吸道的过滤机制，到达肺部深处。

2. 大颗粒与鼻腔给药更易滞留于上呼吸道

与深入肺部的小颗粒相反，大颗粒气溶胶和鼻腔推注给药的物质更多地滞留在了口鼻腔区域。在两种动物模型中，大颗粒气溶胶在口鼻腔的沉积比例均显著高于小颗粒气溶胶。这说明较大的颗粒或液滴更容易在上呼吸道（鼻、咽）被捕获。

3. 鼻腔推注并非小颗粒气溶胶吸入的合适替代

本研究一个关键结论是，常用的鼻腔推注给药方式，其产生的沉积模式与自然吸入的小颗粒气溶胶截然不同。鼻腔给药后，到达肺部的物质比例很低，其沉积分布（如上呼吸道滞留高、肺部沉积低）反而更接近于吸入大颗粒气溶胶后的模式。这意味着，在旨在模拟通过飞沫核（通常为小颗粒）气溶胶传播的疾病研究中，使用鼻腔推注作为暴露方式，可能无法准确模拟病原体在肺部的实际沉积和后续的疾病进程。

4. 物种间存在差异

研究还观察到种属差异。例如，在鼻腔给药后，仓鼠在口鼻区域滞留的¹⁸F-FDG比例高于豚鼠，而豚鼠则有更多物质进入气管。这提示不同动物的呼吸道解剖结构、生理机能（如黏液清除能力）可能影响沉积模式，在跨物种推论时需要谨慎。

在讨论与结论部分，作者强调了本研究的发现与已知传染病模型数据的一致性。例如，此前研究发现，在仓鼠COVID-19模型中，吸入小颗粒新冠病毒气溶胶比大颗粒所需的感染剂量低30倍以上，且疾病更严重。本研究为这一现象提供了机制性解释：小颗粒能更有效地将病原体送达肺部。研究结果对使用动物模型评估呼吸道病原体的感染性、致病性和医疗对策具有重要指导意义。它明确指出，颗粒大小是决定气溶胶在呼吸道沉积位置的关键因素。在实验设计中，不能简单地将鼻腔推注视为吸入性暴露（尤其是小颗粒气溶胶暴露）的替代方法，因为两者导致的病原体初始分布位置不同，这可能会显著影响后续的感染概率、疾病严重程度以及对疫苗或药物效果的评估。此外，本研究采用的PET/CT活体成像定量方法，相比传统需要处死动物并解剖组织的技术，是一大进步，实现了在同一个体上进行多次、无创的沉积测量，为未来更精细的呼吸道沉积研究和转化医学评估提供了强有力的工具。总而言之，这项工作深化了我们对气溶胶颗粒行为与呼吸道沉积之间关系的理解，警示了在感染模型中选择暴露途径的重要性，并为基于颗粒大小的传染病传播机制研究和防控策略制定提供了关键实验依据。