家庭单细胞图谱揭示了猪妊娠期间以及胎儿生长受限过程中的关键细胞类型

《SCIENCE》：Family single-cell atlases reveal pig pregnancy and fetal growth restriction critical cell types

单细胞图谱揭示妊娠期心脏重塑及胎儿生长受限机制。通过整合孕妇和胎儿全身115+119个组织单细胞数据，发现妊娠期心脏出现特异性毛细血管内皮细胞亚型Cap2，其代谢重编程支持心脏功能适应。研究进一步证实胎盘层状氨基酸转运蛋白SLC1A5/SLC38A2功能缺失导致胎儿必需氨基酸（如L-亮氨酸）转运不足，抑制心肌II型纤维形成及胎儿体重增长，并通过体内外实验验证了补充干预的时空效应。

编辑总结

妊娠和胎儿发育是生命中的关键阶段，对母亲和后代的后续健康有着重大影响。然而，由于获取样本的物流困难，这一时期健康发育和病理变化的许多方面仍然知之甚少。为了帮助填补这一认知空白，Cai等人构建了一个庞大的单细胞图谱，研究了怀孕猪及其后代以及同一猪家族的其他成员（如父亲和同父异母或同母异父的兄弟姐妹）的母体和胎儿组织。通过这些数据，作者们发现了妊娠引起的母亲心血管变化、胎儿大脑中的小胶质细胞发育以及与宫内生长受限相关的病理变化。——Yevgeniya Nusinovich

结构化摘要

引言

了解单个身体内所有组织中细胞的功能对于揭示器官如何在不同的生理条件下协调和适应至关重要。尽管已经存在大规模的单细胞图谱，但从单个个体的所有组织中获取完整的图谱仍然是一个重大挑战。妊娠增加了复杂性，需要母亲快速进行生理调整并有效输送营养物质以支持胎儿生长。当营养输送失败时，可能会发生胎儿生长受限（FGR），从而对后代产生终生健康影响。由于无法获取健康的母体和胎儿组织，直接研究这些过程在人类身上受到限制。猪由于其解剖结构与人类的相似性，为研究这些机制提供了机会。

研究理由

我们从一个怀孕的母猪及其雄性胎儿中生成了一个全身性的、涵盖所有组织的单细胞和单核图谱，分别采集了115个和119个组织样本。这种“全来自一个个体”的设计使得能够在不受遗传、表观遗传、年龄和环境因素影响的情况下，准确比较细胞类型、转录因子和分子通路。在后续研究中，首先我们观察了妊娠期间母体心脏的重塑过程；其次，我们利用包含正常体重和生长受限胎儿的胎群，结合单细胞转录组学、代谢组学、体外细胞系、类器官以及怀孕大鼠和猪的体内实验，研究了FGR的细胞基础。

结果

该图谱分析了256万个细胞，发现了115个研究组织中的76种主要细胞类型和412种内皮细胞亚型。内皮细胞在大脑和外周器官之间表现出增殖、免疫和代谢方面的差异。这一数据集有助于识别特定组织类型的转录因子，为了解基因调控程序如何塑造全身细胞的身份提供了参考。

通过对同父异母或同母异父的姐妹猪在妊娠前、妊娠期间和妊娠后的细胞进行分析，我们发现猪心脏中存在一种妊娠富集的毛细血管内皮亚型（Cap2）。Cap2细胞表达了更多的脂肪酸转运基因和更少的葡萄糖转运基因，表明其代谢发生了变化，以适应母亲心脏能量需求的增加。妊娠结束后，Cap2细胞的数量恢复到基线水平，这与心脏的生理重塑一致。

在FGR的研究中，生长受限胎儿的母胎界面处的滋养层细胞表现出氨基酸转运蛋白SLC1A5和SLC38A2的表达减少。与营养输送受阻一致，胎儿血清中的必需氨基酸l-亮氨酸含量降低。FGR胎儿的肌肉细胞核中一种对生长至关重要的II型肌纤维亚群比例减少。通过使用体外细胞系、滋养层类器官、肌肉类器官以及对怀孕猪和大鼠进行饮食干预，我们证实了l-亮氨酸转运减少会限制肌纤维的形成和胎儿体重，并且根据发育时间的不同，补充l-亮氨酸可以在一定程度上改善这些结果。

结论

我们这个“全来自一个个体”的怀孕母猪及其雄性胎儿的单细胞图谱为在受控的遗传和表观遗传条件下理解细胞身份、组织特化以及转录因子调控程序提供了基础。我们的发现揭示了妊娠引起的心脏内皮重塑，以及滋养层氨基酸转运障碍、胎儿肌纤维发育减少与FGR之间的机制联系。

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这个“全来自一个个体”的猪家族单细胞图谱揭示了妊娠引起的心脏适应和胎儿生长受限的细胞机制。

摘要

尽管已经存在大规模的细胞图谱，但获取单个体内所有组织的图谱仍然是一个挑战，尤其是在胎儿和怀孕母亲身上。我们构建了一个包含256万个单细胞的转录组图谱，涵盖了来自一只胎儿猪及其怀孕母亲的115个和119个组织。我们发现，一种具有增强脂肪酸转运能力的心脏毛细血管内皮细胞群在妊娠期间显著增加，但在妊娠结束后恢复正常。我们还发现，滋养层中l-亮氨酸转运不足会导致胎儿生长受限，因为这会减少一种II型肌纤维亚群。我们的“全来自一个个体”策略使我们能够识别特定组织类型的转录因子，并提供了关于妊娠期间心脏适应和胎儿生长受限的见解。