独特的DNA序列特征决定了炎症记忆的表观遗传持久性

《SCIENCE》：Distinctive DNA sequence features define epigenetic longevity of inflammatory memory

表皮干细胞通过CpG富集区域的DNA去甲基化及H2A.Z介导的染色质不稳定，在炎症后持续两年以上传递炎症记忆，影响组织适应性和疾病风险。

编辑总结

上皮干细胞保留了对先前炎症的记忆，这种记忆会增强皮肤对后续刺激的反应。Cowley等人研究了表皮干细胞中的DNA可及性，以了解年轻小鼠中的类似银屑病的炎症如何在老年动物体内持续存在（参见Blot和Sapieha的观点文章）。在炎症后，有一小部分DNA区域的可及性增加，并且这种状态持续了一年以上，从而为转录过程提供了条件。这些可及区域的特征包括CpG位点、去甲基化的DNA以及一种会破坏核小体的组蛋白变体。这些DNA和染色质的表观遗传修饰可以在细胞分裂过程中持续存在，使得皮肤能够终生保留对炎症的记忆——Sarah H. Ross

结构化摘要

引言

生物体会从环境压力中适应并学习。能够存活一种病原体的植物会增强对其他病原体的抵抗力。经历过急性炎症的皮肤在未来愈合伤口时会更快。尽管从进化角度来看这些记忆是有利的，但它们也可能变得有害，增加慢性疾病的风险：对于皮肤来说可能是银屑病或特应性皮炎；对于肺部可能是哮喘和慢性呼吸道疾病；对于肠道可能是炎症性肠病。越来越多的证据表明，炎症记忆还可能促进癌症的发生。随着我们的组织不断面对变化的环境，找到减少有害记忆的同时增强有益记忆的方法变得迫在眉睫，这就需要我们了解相关的分子机制。

与适应性免疫不同，“训练性免疫”完全由表观遗传学驱动，并且不仅限于免疫细胞，还扩展到其他细胞类型和组织。目前的理解认为，在炎症期间，特定刺激的转录因子（TFs）与应对一般压力的转录因子c-FOS/c-JUN（即激活蛋白1 (AP1)）协同作用，打开目标应激反应基因周围的染色质，建立增强子相关的组蛋白修饰，并招募转录机制。特定细胞类型的转录因子会利用这种可及状态；当炎症消退后，它们会保持染色质的开放状态和转录准备状态，直到未来的压力再次激活c-FOS/c-JUN，从而重新启动相关基因的过度表达。

研究理由

炎症记忆的持久性是其生理相关性的核心。在人类中，能够引发训练性免疫的疫苗可以提供多年甚至数十年的广泛病原体防护。在慢性疾病中，炎症发作可能会在多年后再次出现，而且往往更加严重。我们目前对炎症记忆的理解还无法完全解释这种持久性。通过使用小鼠皮肤的表皮干细胞，我们试图揭示功能性炎症记忆是如何持续的。表观遗传景观在细胞分裂过程中会被大部分重置，因此需要重新建立才能遗传传递。那么，长期记忆是否仅限于很少分裂的细胞或存在于特定生态位中的细胞呢？如果不是这样，表观遗传记忆是如何在细胞世代之间传递的呢？某些与记忆相关的基因是否具有优先性以获得持久性？如果是这样，是什么机制使它们具备这种能力呢？

结果

暴露于类似银屑病发作的表皮干细胞会获得表观遗传记忆，这些记忆在病理过程结束后仍会持续存在，即使转录活动恢复到基线水平也是如此。通过两年的研究，我们发现虽然大多数记忆会减弱，但仍有约10%的记忆会长期保持其功能。通过单细胞测序，我们发现这些适应性变化并不局限于很少分裂的细胞或特定区域。

为了寻找与细胞分裂兼容的机制，我们应用深度学习来研究从未受刺激状态到炎症状态再到炎症后状态的染色质动态。我们发现CpG二核苷酸密度是记忆持久性的关键驱动因素。在炎症过程中，富含CpG的记忆区域会持续去甲基化，与DNA甲基化敏感的转录因子结合，表现出序列固有的核小体亲和力降低，并容易获得和维持破坏核小体的、抗甲基化的组蛋白变体H2A.Z。这种综合的表观遗传特征使得炎症记忆能够在时间和细胞分裂过程中稳定传递。

结论

我们的研究结果表明，一旦被炎症诱导的转录因子激活，DNA序列会调控持续的平衡状态，赋予对压力敏感基因长期记忆，并深刻影响组织的适应性。

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压力表观遗传记忆持久性的模型。

一旦记忆由炎症转录因子建立，长期记忆区域的特殊序列就会受到H2A.Z和DNA去甲基化的利用。这有助于保持染色质的开放状态，使组蛋白修饰以及甲基化敏感和不敏感的稳态转录因子都能发挥作用。

摘要

组织会保留炎症的记忆，这些记忆会提高对未来各种刺激的敏感性。然而，这些适应性变化如何随时间和细胞分裂而持续存在仍不清楚。我们发现，在小鼠中，表皮干细胞会终生保存类似银屑病发作的表观遗传记录。通过应用深度学习研究染色质动态，我们发现CpG二核苷酸密度是记忆持久性的主要驱动因素。虽然炎症诱导的转录因子打开和建立记忆时并不需要CpG，但富含CpG的序列随后变得至关重要，它们通过整合DNA去甲基化、甲基化敏感的转录因子、序列固有的核小体亲和力降低以及破坏核小体的组蛋白变体H2A.Z，在细胞世代之间强化了记忆的传递。因此，一旦被炎症诱导的转录因子激活，DNA序列会调控持续的平衡状态，赋予对压力敏感基因长期记忆，并在需要时深刻影响组织的适应性。