综述：脂肪酸诱导的表观遗传重塑：脂质过载过程中的染色质改变与细胞衰老

《Ageing Research Reviews》：Epigenetic remodeling induced by fatty acids: chromatin modifications and cellular senescence during lipid overload

综述探讨高脂饮食引发的代谢重编程如何通过调控染色质动态（如乙酰辅酶A、NAD+、α-酮戊二酸水平）影响表观遗传机制，促进细胞衰老并维持其稳态。

Karla Estephanía ávila-Galicia | Adriana Alarcón-Aguilar | Ernesto Soto-Reyes | Mina K?nigsberg

墨西哥墨西哥城自治大学Iztapalapa分校（UAM-I）生物科学与健康科学系，实验生物学研究生

摘要

细胞衰老是一种稳定的细胞状态，由特定的基因表达程序维持，这些程序通过染色质组织的动态变化得以建立和保持。重要的是，这些程序高度依赖于诱导衰老的刺激性质。近年来，脂质过载已成为一种重要的代谢压力，能够在多种细胞类型和组织中诱导衰老，尤其是在肥胖和高脂肪饮食的背景下。越来越多的证据表明，这一过程与代谢重编程密切相关，后者通过关键代谢物（如乙酰辅酶A、NAD?和α-酮戊二酸）的波动直接影响染色质修饰酶和染色质重塑因子。在这篇综述中，我们整合了当前关于脂肪酸驱动的代谢改变如何重塑染色质动态以促进和稳定细胞衰老的证据。

引言

近65年前，Leonard Hayflick和Paul Moorhead观察到原代人类成纤维细胞在体外具有最大分裂次数后停止增殖。这种现象被称为“Hayflick极限”，并被认为会导致细胞衰老或“细胞老化”（Hayflick & Moorhead, 1961）。后来发现，这种类型的衰老是由于每次分裂时端粒缩短引起的，是复制耗尽的结果，因此被称为“复制性衰老”（RS）（Harley et al., 1990, Campisi, 2001）。

到20世纪末，衰老细胞的形态学、功能和分子特征已被描述（Cristofalo and Charpentier, 1980, Cristofalo and Kabakjian, 1975, Dimri et al., 1995）。此外，还观察到一种没有端粒缩短的细胞衰老类型；这种衰老是由癌基因过表达引起的，因此被称为癌基因诱导的衰老（OIS）（Serrano et al., 1997）。这一发现预示了存在多种通过非复制机制诱导衰老的途径。21世纪初，Campisi和其他研究人员描述了某些应激刺激（如电离辐射、DNA损伤和持续性氧化应激（OS）可以通过持续激活DNA损伤反应（DDR）来诱导和维持衰老状态。这种现象被称为“应激诱导的早衰”（SIPS）（Campisi, 2001, Di Leonardo et al., 1994, Moiseeva et al., 2006, Parrinello et al., 2003）。此后建立了多种SIPS的实验模型，例如使用依托泊苷、多柔比星、过氧化氢和棕榈酸作为诱导剂（Bang et al., 2019, Maciel-Barón et al., 2018, Kirsch et al., 2022, López-Teros et al., 2025）。

现在普遍认为，衰老细胞最显著的特征之一是分泌一组复杂的炎症分子，称为衰老相关分泌表型（SASP），这取决于诱导刺激、细胞类型和时间（He & Sharpless, 2017）。持续的DDR信号传导已被证明通过激活细胞周期抑制剂和肿瘤抑制因子（包括p53、p21、p16、p15和p27）来促进衰老表型的建立（d’Adda Di Fagagna, 2008; Mu?oz-Espín & Serrano, 2014），同时促进SASP产生的转录程序（Rodier et al., 2011）。

在结构层面上，衰老过程中DNA损伤的持续存在导致富含γH2AX、MDC1、p53、CHK2和ATM等标记物的DNA损伤灶的积累，这也被称为“DNA疤痕”（Rodier et al., 2011）。这种慢性损伤信号传导，加上由于Lamin B1减少导致的核膜完整性丧失（Freund et al., 2012），驱动了三维基因组的重组，激活了与细胞周期控制和SASP调节相关的转录程序（Shaban & Gasser, 2025），以及其他依赖于细胞类型和诱导衰老刺激的程序（Criscione et al., 2016, Hernandez-Segura et al., 2017）。

基因组在细胞核内的三维组织是一个高度调控和分层的过程（Papadogkonas et al., 2022）。在最基本的层面上，DNA围绕称为核小体的结构缠绕，以包装、保护并调节其表达。DNA与核小体的这种结合形成了所谓的染色质（Kornberg, 1974）。那些较为松散、允许转录的区域通常被称为常染色质，位于靠近细胞核中心的A型区室中。而更为紧密的区域与转录抑制相关，被称为异染色质，位于细胞核的周围，属于B型区室（Mirny and Dekker, 2022, Fuggle et al., 2022）。此外，染色质可以组织成大的独立域，主要由边界元素（如CCCTC结合因子CTCF和凝聚素）界定。这些域被称为“拓扑关联域”（TADs）（Dixon et al., 2012）。

多项研究表明，三维基因组组织的变化与OIS和RS中的基因表达程序和功能结果密切相关（Criscione et al., 2016, Martínez-Zamudio et al., 2020, Narita et al., 2006, Rocha et al., 2021, Zirkel et al., 2018）。总体而言，这些发现突显了衰老状态的高度动态性和异质性，以及诱导刺激在衰老建立和维持过程中对染色质结构形成的关键作用（Gorgoulis et al., 2019）。

近年来，多项研究发现，高脂肪饮食（HFD）可以在多种组织中诱导细胞衰老（Calubag et al., 2024, Nascimento Júnior et al., 2025, Nehme et al., 2023, Salas-Venegas et al., 2023）。

鉴于越来越多的证据表明脂质过载与衰老诱导有关，人们特别关注脂肪酸如何重塑细胞代谢，进而影响染色质动态。为了理解这一联系，这篇综述整合了关于脂肪酸驱动的代谢重编程及其对细胞衰老建立和维持过程中表观遗传调控影响的当前证据。

节选内容

组蛋白翻译后修饰（PTMs）将代谢状态与染色质调控相结合

染色质状态是高度动态的结构，会对细胞内和细胞外的信号作出反应。值得注意的是，染色质组织受到细胞代谢状态的强烈影响，而代谢状态又调节了一组称为染色质重塑因子或表观遗传因子的酶的活性（Etchegaray & Mostoslavsky, 2016）。根据作用机制，表观遗传因子可以大致分为两大类：一类调节组蛋白的翻译后修饰

结论、展望和未来方向

总体而言，本综述讨论的证据支持这样的观点：脂肪酸过载作为代谢驱动因素，破坏了抑制性和允许性染色质状态之间的平衡，从而促进细胞衰老。关键代谢物（如乙酰辅酶A、NAD?和α-酮戊二酸）的变化会影响染色质修饰酶、组蛋白标记和重塑复合物，从而稳定促衰老的转录程序并加强

作者贡献

KEAG和MK构思了这篇综述并概述了手稿结构。KEAG和MK进行了初步文献搜索并起草了手稿初稿。ESR和AAA参与了内容整合并对手稿进行了实质性修订。KEAG准备了图表的初步版本。ESR、AAA和MK协助对手稿进行了完善和最终编辑。所有作者都阅读并批准了最终版本。

资助

本工作得到了墨西哥自治大学科学、人文、技术及创新部（SECIHTI）CBF-2025-I-1650项目以及“围绕当前挑战的研究项目”（UAM-2024）的支持。ávila-Galicia KE是SECIHTI的奖学金获得者。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系

致谢

本工作得到了墨西哥自治大学科学、人文、技术及创新部（SECIHTI）CBF-2025-I-1650项目以及“围绕当前挑战的研究项目”（UAM-2024）的支持。ávila-Galicia KE是SECIHTI的奖学金获得者。

图1、图2和图3使用BioRender绘制。

伦理声明和利益冲突

作者声明没有竞争性利益。