综述：长链非编码RNA：胰腺癌诊断、预后和治疗的新视角

《Biochemical Pharmacology》：Long non-coding RNAs: New perspectives for the diagnosis, prognosis, and treatment of pancreatic cancer

本文综述了长链非编码RNA（lncRNAs）在胰腺癌诊断、预后评估及治疗中的应用潜力，探讨了其作为生物标志物和靶向治疗的新策略，并分析了当前限制临床应用的技术挑战及解决方案。

弗朗西斯卡·桑托斯·席尔瓦（Francisca Santos Silva）| 卡蒂亚·索萨（Cátia Sousa）| 亚历山德里娜·费雷拉·门德斯（Alexandrina Ferreira Mendes）

葡萄牙科英布拉大学药学院，科英布拉

摘要

胰腺癌在所有癌症中死亡率最高，这主要是由于诊断不及时，导致有效治疗的时间窗口变窄，以及现有疗法的效果较差。

长链非编码RNA（lncRNAs）已成为许多细胞功能的重要调节因子，参与了包括胰腺癌在内的多种疾病的发病机制和进展。在胰腺癌细胞中，不同lncRNAs的表达存在差异，它们似乎在驱动突变和信号通路改变中起着重要的调节作用，从而影响肿瘤的发生和发展。

越来越多的证据表明，某些lncRNAs可作为胰腺癌诊断和预后的有希望的生物标志物，因为它们与疾病的临床和病理特征以及总体生存率有很强的相关性。

最后，多项体外和体内研究表明，调节某些lncRNA的水平会对胰腺癌细胞的增殖、迁移、侵袭、治疗抵抗性和肿瘤生长产生显著影响，这表明它们有可能成为先进疗法的靶点。

由于这是一个新兴领域，关于lncRNAs如何促进胰腺癌的发展和进展，仍有许多未知之处。本文综述了近期将lncRNAs确定为胰腺癌诊断和预后生物标志物的研究，以及它们作为治疗剂和靶点以克服现有疗法局限性的潜力。此外，还讨论了目前限制lncRNAs在胰腺癌临床应用中的障碍及其潜在解决方案。

引言

癌症仍然是最具有挑战性的健康问题之一，是欧洲第二大死亡原因，仅低于循环系统疾病[1]。据估计，仅2025年，癌症就在欧盟导致了128万人死亡，在英国导致了17.3万人死亡，尽管过去几十年来诊断和治疗方法有了显著改进，从而提高了多种癌症的生存率[2]。然而，胰腺癌的症状往往不明显或完全不存在，这反映了疾病的隐匿性发展，导致诊断延迟至晚期，此时现有疗法的成功几率非常低[3]。与其他类型的癌症不同，诊断与治疗开始之间的时间间隔似乎对预后没有影响[4]，2024年胰腺癌在男性和女性中的死亡率均位列第三[1]。因此，胰腺癌的5年相对生存率是所有癌症中最低的之一[4]，预计到2040年它将成为男性和女性癌症死亡的第二大原因[2]。

目前的研究重点在于寻找能够实现早期诊断的生物标志物以及具有预后价值的生物标志物。同时，迫切需要更有效的药物或疗法来改善临床结果。

长链非编码RNA（lncRNAs）是一类非蛋白质编码的RNA分子，通常定义为长度超过200个核苷酸（nt），已被证实是许多生物过程的重要调节因子[5],[6]。其表达水平的改变既可能是关键生理或病理事件的驱动因素，也可能是其结果[7]。在癌症中，lncRNA的失调与肿瘤发生、肿瘤进展和治疗反应高度相关[7],[8]。因此，lncRNAs成为诊断和预后应用的潜在生物标志物，以及个性化治疗策略的潜在靶点[8]。

本文综述了目前关于lncRNAs及其与胰腺癌关联的认知，探讨了它们在诊断、预后和治疗方面的潜力，以及存在的局限性和可能的克服策略。

节选内容

长链非编码RNA

2003年完成的人类基因组计划显示，在28.5亿个核苷酸（nt）的人类DNA中，只有1-2%（约2万到2.5万个基因）编码蛋白质[9]。这意味着剩余的98-99%是非编码DNA（ncDNA）[10]。

多年来，ncDNA一直被认为是“无用的DNA”，被认为没有功能[5]。然而，后来的证据表明，非编码区域在复杂生物体的发育中起着关键作用，因为它们可以被转录

导管胰腺癌

根据受影响的细胞类型，胰腺可以发生不同类型的癌症。影响外分泌胰腺的癌症占病例的90%以上，其中腺癌是最常见的类型[61]。这些腺癌主要发生在胰腺导管细胞中，称为导管胰腺癌（Ductal Pancreatic Cancer）。当胰腺癌发生在产生激素的胰腺细胞中时，则称为……（原文此处内容不完整）

lncRNAs在导管胰腺癌诊断中的应用

如前文所述，胰腺肿瘤主要分为两大类：外分泌肿瘤（以导管胰腺癌为主）和内分泌肿瘤（PNETs）。这两类肿瘤在组织病理学、分子特征、临床表现和治疗选择上存在显著差异。以下讨论将主要关注外分泌胰腺恶性肿瘤，特别是导管胰腺癌，因为关于PNETs中lncRNAs的研究还相对较少

lncRNAs在导管胰腺癌预后中的应用

诊断时检测到的CA19.9血浆水平可以预测胰腺癌是否可切除以及转移的可能性[108]，但其准确性尚不尽如人意。因此，包括lncRNAs在内的新型生物标志物正在被研究之中。

为了评估不同lncRNA水平对胰腺癌患者总生存期（OS）影响的统计显著性，可以进行Kaplan-Meier分析。此外，还可以使用单变量和多变量Cox回归分析

lncRNAs在导管胰腺癌治疗中的应用

肿瘤切除手术是目前治愈胰腺癌的唯一方法。如果肿瘤位置明确、未涉及血管结构，并且术后有较高的阴性边缘概率，那么该肿瘤可以被归类为可切除的，适合进行根治性手术。然而，对于边界可切除的肿瘤，由于涉及血管结构或阴性边缘概率较低，手术效果较差

结论与未来展望

许多lncRNAs在诊断不同恶性肿瘤方面的高敏感性和特异性凸显了它们在临床应用中的重要性[110]。lncRNAs可以在血液中自由存在，也可以存在于细胞外囊泡中[130]，或者被包裹在高密度脂蛋白和凋亡小体中，甚至与蛋白质复合物结合[131],[132]。然而，它们在血液中的降解（例如通过核糖核酸酶的作用）可能会影响其临床效果

资金来源

本研究未获得公共部门、商业机构或非营利组织的任何特定资助。

作者贡献声明

弗朗西斯卡·桑托斯·席尔瓦（Francisca Santos Silva）：撰写初稿、进行数据分析。

卡蒂亚·索萨（Cátia Sousa）：审阅和编辑内容、验证数据。

亚历山德里娜·费雷拉·门德斯（Alexandrina Ferreira Mendes）：审阅和编辑内容、验证数据、提供监督。

利益冲突声明

作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。