综述：靶向癌症治疗：药物开发策略的全面综述

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Targeted Cancer Therapy: A Comprehensive Review of Strategies in Drug Development

靶向癌症治疗从传统化疗发展为分子特异性干预，涵盖小分子抑制剂、单克隆抗体及新兴蛋白降解技术（如PROTACs）。耐药性问题驱动创新策略，包括RNA干扰、CRISPR基因编辑及表观遗传调控，推动精准治疗和转化医学发展。

王亚婷|唐守清

美国威斯康星州拉辛市Ascension All Saint癌症中心，邮编53405

摘要

靶向癌症疗法从根本上改变了肿瘤学的格局，从传统化疗的广泛细胞毒性转向选择性干扰对癌细胞存活和增殖至关重要的分子或途径的方法。本文回顾了靶向疗法的发展历程，从对癌症生物学的基础理解开始，包括从DNA异常到致癌蛋白以及信号转导途径失调的演变过程。文章探讨了小分子抑制剂和单克隆抗体等历史性策略，这些策略验证了靶向干预的原则，同时也揭示了治疗抵抗性的持续存在。文章还综述了当前的靶向疗法策略，特别关注了靶向蛋白质降解这一新兴领域，涵盖了SERDs、PROTACs、LYTACs、PHOTACs和分子胶等技术及其消除癌蛋白的独特机制。本文批判性地分析了该领域面临的持续挑战，尤其是如何针对“难以成药”的蛋白质以及现有降解技术的局限性。最后，文章探讨了未来的策略，包括通过靶向mRNA来抑制蛋白质生产的创新方法、CRISPR/Cas9基因编辑在实现持久抗癌效果方面的潜力、表观遗传调节剂的潜力，以及针对难以捉摸的致癌转录因子的持续努力。文章讨论了这些 evolving 策略对药物开发过程及其转化为临床实践的影响，强调了基础科学研究与治疗创新之间的动态互动，以寻求更有效和个性化的癌症治疗方法。

引言

癌细胞的恶性表型主要由异常表达的癌蛋白决定，这些癌蛋白源于基因表达网络的失调。靶向消除这些癌蛋白可以诱导肿瘤细胞凋亡并导致肿瘤消退，为精准肿瘤学治疗奠定了基础。在过去的几十年中，大量的研究工作产生了多种药理学策略，最初是小分子激酶抑制剂和旨在调节癌蛋白功能的单克隆抗体（Czuczman等人，2008年；Sawyers，2004年）。这些第一代靶向疗法，例如用于BCR-ABL融合蛋白的伊马替尼和用于HER2过表达肿瘤的曲妥珠单抗，彻底改变了癌症治疗范式。然而，这些药物的临床疗效总是受到耐药机制的出现的影响，主要通过癌基因扩增、药物结合口袋内的二次突变以及补偿性信号通路的激活（Holohan等人，2013年；Vasan等人，2019年）。

最近出现的靶向蛋白质降解技术代表了治疗策略的范式转变，从基于药物结合的机制转变为基于特定事件的病理蛋白消除。蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）和分子胶降解剂利用泛素-蛋白酶体系统实现选择性癌蛋白降解，具有显著优势，如能够同时靶向野生型和突变型蛋白异构体、消除支架功能以及潜在的催化作用机制（Békés等人，2022年；Chirnomas等人，2023年）。尽管具有这些优势，但仍存在重大限制，包括目标蛋白上需要合适的降解剂结合位点，以及通过突变破坏降解剂-靶标相互作用或改变降解机制本身的成分而产生的耐药性（Zhang等人，2019年）。

为应对这些挑战，正在开发前沿的治疗模式，以在转录和翻译水平上拦截癌蛋白的产生，体现了一种预防性而非反应性的治疗理念。这些方法包括反义寡核苷酸、RNA干扰技术、基于CRISPR的转录调控和靶向剪接调节剂，它们共同提供了前所未有的机会来沉默以前“难以成药”的致癌驱动因子（Crooke等人，2021年）。这篇综述综合了癌症治疗的演变轨迹，从经典的小分子抑制剂和免疫疗法到当代的蛋白质降解策略，再到新兴的转录和翻译干预方法，同时批判性地分析了持续限制所有治疗模式临床效果的治疗抵抗性挑战。

虽然许多综述讨论了各个靶向治疗类别，但很少有综述在一个统一的框架内综合了从传统的基于药物结合的抑制到基于事件的蛋白质降解和基因水平干预的整个演变过程。本文旨在通过整合历史里程碑、机制创新、由耐药性驱动的改进和新兴模式，填补这一空白。通过从生物学和转化医学的角度审视这些发展，我们试图阐明连续的治疗范式如何扩展了可成药性的边界并重塑了精准肿瘤学。

部分摘录

历史视角：早期针对癌蛋白的方法

从具有广泛细胞毒性的细胞毒性化疗药物向针对特定致癌驱动因子的分子靶向疗法的转变，是肿瘤学领域的一次重大变革。这一演变得益于分子肿瘤学的进步以及可选择性药物抑制的癌蛋白的发现。Paul Ehrlich在20世纪初提出的“神奇子弹”概念——一种能够选择性靶向致病因子的治疗药物

克服障碍：靶向癌症疗法中的挑战

尽管靶向癌症疗法已经取得了很大进展，但我们仍面临许多障碍。这些障碍包括某些致癌蛋白的基本性质、我们当前工具的局限性以及癌症自身的适应能力。

未来方向：新策略和治疗模式

虽然靶向蛋白质降解代表了重大的概念进步，但它并未完全解决所有治疗挑战。因此，正在开发额外的策略以在基因表达和细胞调控的早期阶段进行干预，包括RNA靶向疗法、基因组编辑技术和表观遗传调节。靶向癌症疗法领域仍在迅速发展。新的方法专注于克服当前的局限性，并达到以前的

靶向癌症疗法的历程与未来

靶向癌症疗法从早期概念发展到今天的先进治疗方法，这一进步源于我们对癌症分子基础日益深入的理解——即导致癌症的基因和表观遗传变化以及这些变化如何破坏正常的信号通路。

早期的靶向疗法，如激素治疗和伊马替尼，以及单克隆抗体，证明了选择性阻断癌症特异性靶点可以带来显著的临床益处。然而，

利益冲突

无

利益冲突声明

本文的所有作者均无需要声明的利益冲突。

资助

无

竞争利益声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。

王亚婷（Yating Wang），医学博士，是一名专攻血液学和肿瘤学的主治医生，对癌症治疗、流行病学、死亡率和生存率的研究充满热情。