《European Journal of Surgical Oncology》：First preclinical evaluation of a thermogel delivering Mitomycin C: sustained local release with preserved surgical safety in a large animal model
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聚烯烃水凝胶负载丝裂霉素C预防结直肠癌腹膜转移的研究显示，其具有持续缓释药物、抑制腹腔粘连及保持吻合口完整性的效果，动物模型验证了安全性，为高危患者术后预防提供新策略。
克里斯蒂安·穆阿瓦德（Christian Mouawad）| 阿加特·图韦纳（Agathe Thouvenin）| 保罗·罗森鲍姆（Paul Rozenbaum）| 辛西娅·平皮（Cynthia Pimpie）| 拉希德·卡西（Rachid Kaci）| 维罗妮克·凯梅尔（Veronique Kemmel）| 克拉丽丝·埃文诺（Clarisse Eveno）| 文森特·布迪（Vincent Boudy）| 纳塔莉·米涅（Nathalie Mignet）| 马克·波卡尔（Marc Pocard）
SSPC（简化复杂患者护理）临床研究小组，UPJV 7518，朱尔-凡尔纳皮卡第大学（Université de Picardie Jules-Verne），法国亚眠（Amiens）
摘要
背景
腹膜复发仍是结直肠癌手术中的一个主要问题。本研究旨在评估一种新型基于聚氧乙烯醇的热凝胶（TGel-MMC）的安全性和初步疗效，该热凝胶用于预防性治疗，以降低腹膜癌变的风险。
方法
通过alamar blue试验评估了热凝胶中丝裂霉素C（MMC）对CT26细胞的细胞毒性作用随时间的变化。在鼠模型中评估了TGel的生物相容性和细胞减灭效果。最后，在猪模型中通过剖腹手术和吻合操作测试了TGel-MMC的安全性，以观察组织反应、粘连情况以及吻合口的完整性。
结果
体外实验表明，CT26细胞长时间暴露于低剂量的TGel-MMC可增强MMC的细胞毒性。在小鼠实验中，单独使用TGel未引起明显的粘连或弥漫性炎症，持续时间长达63天。TGel-MMC组表现出与单独使用MMC相当的预防性细胞减灭效果。在猪实验中，15天内未观察到吻合口瘘管或化学性腹膜炎。药代动力学分析显示，TGel-MMC的吸收情况与标准HIPEC疗法高度相似，峰值出现在1小时，随后在6小时内逐渐下降。
结论
本研究表明热凝胶能在体外持续释放MMC。这是首次在大型动物模型中验证腹腔内给药TGel-MMC的可行性和短期安全性。这些结果为进一步研究TG-MMC作为降低高风险结直肠手术中腹膜转移的预防策略提供了依据。
部分内容摘要
- 引言
腹膜转移是结直肠癌（CRC）最严重的并发症之一，主要由肿瘤细胞通过肠壁侵袭或在切除手术中的扩散引起1, 2, 3。已确定多种术后腹膜癌变（PC）的风险因素，包括T4分期、肿瘤穿孔、卵巢转移以及同时存在的局限性腹膜疾病4。
由于腹膜的血管化程度较低，
热凝胶的制备
热凝胶（TGel）由P407（Kolliphor? 407，BASF，17% w/w）、P188（Kolliphor? 188，BASF，2% w/w）和海藻酸盐（Protanal? LF 10/60，FMC Biopolymer，1% w/w）组成，这些成分溶解在注射用水中。在磁力搅拌（600 rpm）下逐渐分散海藻酸盐粉末，随后加入P407和P188。在4°C下孵育24小时直至完全溶解后，将混合物匀浆、过滤（0.2 μm，Sartolab? P20，Sartorius），然后装入50 mL注射器中，储存于4°C待用。
动物与麻醉
体外模型
CT26细胞暴露于不同浓度的TGel-MMC后，表现出时间依赖性的细胞毒性作用（图1）。48小时后，即使最低剂量（0.187 μM）也显著降低了细胞活力（p < 0.0001），而24小时的暴露未产生显著效果。延长暴露时间至120小时可增强MMC的活性，证实热凝胶能长时间维持其疗效。热凝胶基质并未改变药物的细胞毒性。
TGel-MMC的IC50值为0.26 μM（图1）
讨论
我们之前的猪实验表明，单独使用热凝胶不会增加消化道瘘管的风险，但含有奥沙利铂的配方会增加该风险，这表明细胞毒性药物或给药剂量可能是导致不良反应的原因22。尽管存在这一局限性，热凝胶仍表现出有效的空间分布特性和良好的药物载体性能，能够实现延迟的全身释放和持续的组织暴露。
基于这些发现以及积极的实验结果
结论
这是首次在猪模型中证明热凝胶作为预防性治疗的有效性，尤其是在腹膜癌变高风险的情况下。这种创新治疗方法采用凝胶形式，易于在腹腔内施用，并能长时间释放抗癌药物。储存条件简单实用，部分手术甚至可以在紧急情况下进行。
资金来源
ThermaSolutions和IDIMed提供了用于动物研究的无限制资助利益冲突声明
作者们声明没有需要披露的利益冲突。
CRediT作者声明
克里斯蒂安·穆阿瓦德（Christian Mouawad）：方法学设计、数据收集与整理、数据分析、初稿撰写、审稿与编辑。
阿加特·图韦纳（Agathe Thouvenin）：方法学设计、数据收集与整理、审稿与编辑。
保罗·罗森鲍姆（Paul Rozenbaum）：数据收集与整理、数据分析。
辛西娅·平皮（Cynthia Pimpie）：数据收集与整理、数据分析、审稿与编辑。
拉希德·卡西（Rachid Kaci）：数据分析（组织病理学）。
维罗妮克·凯梅尔（Veronique Kemmel）：数据分析（药代动力学）、审稿与编辑。
利益冲突声明
作者声明如下潜在的利益冲突：
作者们不存在可能不当影响本研究的经济或个人关系。
所有作者（克里斯蒂安·穆阿瓦德、阿加特·图韦纳、保罗·罗森鲍姆、辛西娅·平皮、拉希德·卡西、维罗妮克·凯梅尔、克拉丽丝·埃文诺、文森特·布迪、纳塔莉·米涅和马克·波卡尔）均无利益冲突。
