《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Ultradeformable liposomes for mucosal delivery: exploring oral, nasal, and vaginal routes
编辑推荐：
超变形脂体（UDLs）作为新型纳米载体，在黏膜给药中展现出独特优势。其高柔韧性使其能有效穿透非角质化表皮层，突破抗菌生物膜，甚至实现鼻到脑的递送。然而，工业规模化生产、长期稳定性和监管障碍仍是临床转化的主要挑战。本文系统综述UDLs在口腔、鼻腔及阴道黏膜的应用进展与瓶颈，为转化提供参考。
Jorge Montanari | Martin Lemos Vilches | Paula Bucci | Maria Natalia Calienni
阿根廷国家赫林汉姆大学（UNAHUR）生物技术应用纳米系统实验室（LANSAB），地址：Vergara大街2222号，Villa Tesei，布宜诺斯艾利斯1688
摘要：
超可变形脂质体（UDL）最初是为局部皮肤给药开发的，但最近已成为黏膜给药的多功能平台。这些纳米级载体也被称为转移体，其独特的膜弹性得益于边缘激活剂的作用，这使得它们比传统的刚性囊泡更具优势。本文综述并批判性地分析了UDL在口服（颊部和舌下）、鼻腔和阴道途径中的应用，强调了它们能够主动穿透非角化分层上皮的能力。关键研究表明，UDL可以进入更深层的组织结构，穿透密集的抗菌生物膜，甚至促进从鼻腔到大脑的转运。然而，尽管有这些令人鼓舞的临床前结果，但由于工业规模化、长期稳定性和监管障碍的限制，其临床应用仍然受到限制。本文总结了UDL介导的黏膜给药现状，指出了实现成功临床应用所需解决的关键问题。
引言
脂质体由一层或多层脂质双层组成，长期以来一直是纳米医学的基石。它们展示了如何通过在水环境中的自组装将脂质工程化为先进的药物输送系统。这一原理扩展到了更广泛的基于脂质的纳米载体家族，包括胶束、立方体脂质体和其他液晶相，每种载体都针对特定的给药挑战进行了设计[1]。其中特别有效的一种是超可变形脂质体（UDL），也称为转移体或超柔性脂质体。这些纳米级载体（通常约100纳米）由Cevc团队在20世纪90年代初首次开发[2]。它们的主要特点在于膜组成：除了通过横截面几何结构形成稳定层状的磷脂外，UDL还含有另一种次要的膜成分（通常比例为1:4至1:6 w/w），称为边缘激活剂。这种添加剂大大降低了膜的弹性模量，使其在室温下能够自发变形。而传统脂质体通常具有较高的弹性模量，UDL则表现出显著较低的弹性模量[3]，这反映了它们更高的柔韧性，并与其更有效的皮肤穿透能力相关。UDL基质中常用的磷脂包括大豆或蛋黄磷脂酰胆碱，早期配方使用胆盐作为边缘激活剂。随着时间的推移，这一列表扩展到了各种聚山梨酯（如Tween 80）或其他表面活性剂（如D-α-生育酚聚乙二醇1000琥酸盐）[4,5]。由于这些特性，UDL可以在不破坏结构完整性的情况下发生变形，从而能够压缩并通过狭窄的孔隙，或者如下文所述，有效穿越某些生物屏障。
UDL最初是为经皮给药设计的，旨在提供一种非侵入性和患者友好的替代方案。由于其出色的可变形性，它们可以克服皮肤最外层高度不透水的角质层，这一层通常会阻止活性分子到达皮肤内部层次，限制了它们的全身分布潜力。尽管关于穿透途径（是通过角质细胞间隙还是毛囊）仍存在争议，但普遍认为它们能够通过远小于其流体动力学直径的通道进行运输。这种运输是由经皮水化梯度驱动的，该梯度在皮肤表面产生脱水诱导的压力。在非封闭条件下，这种梯度会对亲水性磷脂头部产生牵引作用，使囊泡在膜变形时向皮肤内部移动。相比之下，在相同条件下，更刚性的制剂往往会在皮肤表面聚集，无法有效渗透。
这种独特的行为促使了大量研究利用UDL通过局部皮肤途径输送不同溶解度和分子量的分子，应用范围从治疗[6]到治疗诊断[7]和化妆品[8]。此外，为了将分子输送到角质层以下，还设计了其他具有不同渗透增强剂的可变形脂质载体。例如，ethosomes由能够保留乙醇的磷脂双层组成[9]，而transethosomes还添加了边缘激活剂[10]。类似地，可变形丙二醇脂质体（DPGLs）不仅具有高可变形性，还具备更好的稳定性和载药能力[11]。除了这些已广泛记录的UDL及相关可变形囊体的用途外，多个团队还探索了它们在黏膜给药中的潜力，主要集中在颊部和鼻腔，较少涉及阴道和直肠，作为局部和全身药物给药的非侵入性平台。这些研究取得了不同程度的成功，并服务于多种目标。然而，迄今为止尚未有全面的综述系统地整理这些研究。本文旨在对UDL及相关可变形系统进行批判性评估，特别关注它们在颊部、舌下、鼻腔和阴道黏膜上的表现。本文旨在通过总结过去十年的关键发现，识别关键的物理化学和生物学挑战，并讨论UDL在黏膜给药中的未探索领域和新兴机会，从而为将结构设计转化为临床需求提供指导。
口服途径与UDL
在口腔内，黏膜根据解剖位置具有不同的特性。角化区域位于牙龈、硬腭和内唇，而非角化区域包括舌下区和颊黏膜（即脸颊的内衬）。总体而言，口腔黏膜血管丰富，这使得药物可以通过这一途径有效绕过肝脏的首过代谢。然而，颊部给药也
鼻腔途径与UDL
鼻腔由于其独特的解剖和生理特征，成为药物给药的一个极具吸引力的途径。鼻腔黏膜血管丰富，允许药物直接进入全身循环，从而绕过肝脏的首过代谢和胃肠道降解[33,34]。此外，嗅觉和三叉神经通路为鼻腔与中枢神经系统（CNS）提供了直接连接
阴道途径与UDL
阴道黏膜由非角化的复层鳞状上皮构成，下方是血管丰富的固有层[46]。这种组织提供了较大的吸收表面积，但受到多种生理因素的影响，包括黏液分泌、阴道pH值、酶活性和局部微生物群[47,48]。这些参数是动态变化的，受激素状态和年龄的强烈影响。例如，绝经后女性的上皮通常较薄，黏液分泌减少
讨论与结论
综合口腔（包括颊部）、鼻腔和阴道途径的研究结果（表1；图1、图2、图3），可以观察到黏膜药物输送方式从被动屏障穿越向主动、结构驱动的穿透转变。现有证据表明，超可变形脂质体（UDL）相较于传统囊泡的治疗优势不仅归因于溶解度的提高，还与其独特的生物力学特性有关
作者贡献声明
Maria Natalia Calienni：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，研究。Jorge Montanari：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，监督，研究，概念化。Paula Bucci：撰写——初稿。Martin Lemos Vilches：撰写——初稿，可视化
资金来源
本研究未获得公共、商业或非营利部门的任何特定资助。
利益冲突声明
? 作者声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
Montanari和Calienni是阿根廷国家科学技术研究委员会（CONICET）科研人员的成员。Lemos Vilches获得了CONICET和UNAHUR的博士奖学金。
