《Advanced Science》：Cancer-Associated Fibroblasts Functions as Multifunctional Architects of the Tumor Stroma and Represent Emerging Therapeutic Vulnerabilities
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这篇重磅综述全面解析了肿瘤微环境中数量最多、功能最复杂的基质细胞——癌症相关成纤维细胞（CAF）的生物学奥秘。文章系统梳理了CAF的多元细胞起源、惊人的分子与功能异质性，揭示了它们在重塑细胞外基质（ECM）、构建免疫抑制生态、驱动代谢重编程、促进血管生成及介导治疗抵抗等方面的核心作用。同时，文章批判性评估了靶向CAF的多种新兴治疗策略（如直接清除、ECM调控、阻断CAF-肿瘤对话等）及其临床转化面临的挑战，并展望了整合单细胞多组学、患者来源模型和联合疗法的未来方向，为从基质生物学角度攻克癌症提供了深刻洞见和全新框架。
在肿瘤内部，除了恶性细胞本身，还存在着一个复杂而活跃的“生态系统”——肿瘤微环境（TME）。其中，有一类特殊的细胞扮演着“建筑师”和“总指挥”的关键角色，它们就是癌症相关成纤维细胞（Cancer-Associated Fibroblasts, CAFs）。作为TME中最丰富的基质细胞，CAFs并非同质的群体，而是一个具有惊人可塑性和功能多样性的细胞集合，深刻影响着癌症的发生、发展、转移以及对治疗的反应。
1 引言
传统上，肿瘤研究多聚焦于癌细胞本身。然而，越来越多的证据表明，包围并浸润肿瘤的基质细胞，尤其是CAFs，是恶性肿瘤不可或缺的“共谋者”。它们通过与癌细胞、免疫细胞等进行动态、双向的对话，共同塑造了一个利于肿瘤生长和扩散的局部环境。这种相互作用通过多种经典的信号通路（如TGF-β/SMAD、Wnt/β-catenin、Hedgehog、Notch、PDGF/PDGFR等）实现，构成了一个自我强化的信号生态系统。理解CAFs的复杂生物学，已成为开发新型癌症疗法的关键前沿。
2 CAFs的起源与异质性
2.1 细胞谱系多元化
CAFs并非凭空产生，它们可以由体内多种正常的细胞类型，在肿瘤信号的“诱导”下“变身”而来。其细胞来源极为广泛，主要包括：
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组织常驻成纤维细胞：这是CAFs的主要来源。在肿瘤细胞分泌的因子（如TGF-β）或缺氧等微环境压力下，正常成纤维细胞被激活，获得CAF的表型。
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间充质干细胞：可从骨髓等部位被募集至肿瘤处，并分化为CAFs。
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通过细胞表型转换：上皮细胞可通过上皮-间质转化（EMT），内皮细胞可通过内皮-间质转化（EndMT），转分化为具有成纤维细胞特性的CAFs。
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其他细胞：脂肪细胞、周细胞、胰腺星状细胞（PSCs，尤其在胰腺癌中）、甚至巨噬细胞和间皮细胞，也都被证明可以转化为CAFs。
这种多元的起源决定了CAFs先天就具有高度的异质性。
2.2 多维分子图谱
单细胞RNA测序等先进技术，如同一把“高倍显微镜”，让我们得以窥见CAFs内部的巨大差异。根据其基因表达和功能，CAFs可被划分为不同的亚型，其中最具代表性的是：
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肌成纤维细胞样CAF：高表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA），与细胞外基质重塑、组织收缩和纤维化密切相关，通常位于肿瘤细胞附近。
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炎症性CAF：高表达白细胞介素-6（IL-6）、C-X-C基序趋化因子配体12（CXCL12）等炎症因子，参与营造免疫抑制微环境，常分布于离肿瘤巢较远的区域。
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抗原呈递CAF：表达主要组织相容性复合体II类分子（MHC-II），具有一定的抗原呈递能力，可与CD4+T细胞相互作用，但其在肿瘤中的作用具有双重性，既能激活免疫也可能诱导免疫抑制。
除了这三大核心亚型，研究还发现了许多其他功能特化的CAF亚群，例如与衰老相关的、脂质代谢相关的、干扰素应答相关的CAF等。这些亚型在肿瘤内具有特定的空间分布，各司其职，共同构成了复杂的CAF生态系统。
3 癌细胞与CAFs通过多模式激活通路进行对话
癌细胞与CAFs之间的交流是双向且持续的，主要通过一系列高度保守的信号通路，形成正反馈循环，驱动恶性进展。
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TGF-β/SMAD轴：这是最经典的激活通路之一。癌细胞分泌的TGF-β能强力激活CAFs，使其获得促癌特性；反过来，激活的CAFs也分泌TGF-β等因子，进一步促进癌细胞的侵袭、转移和干细胞特性。
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Wnt/β-catenin通路：该通路的异常激活在多种癌症中常见。CAFs可以通过分泌某些因子（如DKK1）或通过外泌体传递 miRNA 来调节癌细胞中的Wnt信号，影响肿瘤生长和免疫逃逸。
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Hedgehog通路：尤其在胰腺癌等肿瘤中，CAFs介导的Hedgehog信号在基质重编程中起关键作用。有趣的是，抑制该通路有时会导致CAF亚型比例发生不利变化，反而加速肿瘤发展，这揭示了靶向基质通路的复杂性。
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Notch通路：CAFs分泌的配体可激活癌细胞上的Notch受体，从而维持癌细胞的干细胞特性和化疗耐药。
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PDGF/PDGFR轴：血小板衍生生长因子信号在募集和激活成纤维细胞、周细胞等基质细胞方面至关重要，共同塑造促肿瘤的基质结构。
4 CAFs的促肿瘤与抑肿瘤功能
CAFs的功能极其多样，大部分研究集中于其促肿瘤作用，但新证据也发现了一些具有肿瘤限制功能的CAF亚群。
4.1 CAFs的促肿瘤功能
4.1.1 细胞外基质重塑与生物力学应力
CAFs是肿瘤“纤维化”（又称促结缔组织增生）的主要推手。它们大量合成和分泌胶原蛋白、纤连蛋白等ECM成分，并分泌赖氨酰氧化酶（LOX）、基质金属蛋白酶（MMPs）等对ECM进行修饰和降解。这一方面使肿瘤组织变硬，形成物理屏障，阻碍药物输送和免疫细胞浸润；另一方面，重塑后的ECM为癌细胞迁移提供了“高速公路”，并能激活细胞内的力学信号通路（如YAP/TAZ），直接促进肿瘤进展。
4.1.2 免疫抑制生态的形成
CAFs是肿瘤免疫抑制微环境的“建筑师”。它们通过多种机制帮助肿瘤逃避免疫系统的攻击：
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抑制杀伤性T细胞：分泌CXCL12等趋化因子，将T细胞阻挡在肿瘤之外；或通过表达PD-L1等分子直接抑制T细胞功能。
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招募和驯化免疫抑制细胞：招募单核细胞并将其极化为M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制性细胞。
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诱导调节性T细胞：通过分泌TGF-β等因子，诱导调节性T细胞（Tregs）的生成，从而压制抗肿瘤免疫反应。
4.1.3 代谢共生与营养重编程
CAFs还能充当肿瘤的“代谢发动机”。在营养匮乏的肿瘤内部，CAFs会调整自身的代谢，为癌细胞“供能”。例如，有些CAF亚型会进行“自噬”，分解自身成分产生氨基酸（如丙氨酸）分泌给癌细胞使用；还有些CAF能分泌乳酸、酮体、脂肪酸等代谢物，作为癌细胞的替代能量来源。这种代谢共生关系极大地增强了癌细胞的生存和增殖能力。
4.1.4 血管生成与血管拟态
肿瘤生长需要血液供应。CAFs是促血管生成因子的重要来源，包括血管内皮生长因子A（VEGFA）、成纤维细胞生长因子2（FGF2）、CXCL12等。它们通过这些因子刺激新血管生成，为肿瘤提供氧气和养料。此外，某些CAF甚至能通过EndMT直接参与形成不依赖于内皮细胞的血管样结构（血管拟态），进一步保障肿瘤的血供。
4.1.5 治疗抵抗
CAFs是导致化疗、放疗、免疫治疗失败的重要原因。其机制包括：形成致密的ECM物理屏障阻挡药物；分泌细胞因子（如IL-6）直接保护癌细胞或激活其耐药通路；通过外泌体将耐药信号传递给癌细胞；以及营造上述的免疫抑制环境，使免疫治疗失效。
4.2 CAFs的抑肿瘤功能
尽管促肿瘤是主流，但研究也发现了一些具有肿瘤限制功能的CAF亚群，例如：
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Meflin阳性CAF：在胰腺癌中，表达Meflin的CAF与较好的预后相关，它们可能有助于维持相对正常的组织结构和抑制过度纤维化。
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干扰素应答性CAF：在干扰素信号刺激下，一些CAF可能获得抗肿瘤特性，能够增强抗肿瘤免疫。
这些具有“抑癌”潜能的CAF亚群的存在，提示我们靶向CAF的治疗策略需要高度精准，必须避免误伤这些“友军”，甚至需要思考如何将其扩增或激活。
5 CAFs作为治疗靶点
鉴于CAFs在肿瘤进展中的核心作用，针对CAF及其相关通路的治疗策略正在被积极探索：
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直接清除CAFs：例如开发靶向CAF表面标志物（如成纤维细胞激活蛋白FAP）的药物或细胞疗法。
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调控CAF功能：而非简单杀死。例如，使用维生素D类似物诱导CAF从激活状态转为静息状态；或使用JAK抑制剂阻断炎症性CAF的功能。
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靶向CAF-ECM相互作用：使用LOX或MMP抑制剂来软化肿瘤基质，改善药物渗透。
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破坏CAF-癌细胞对话：靶向TGF-β、CXCL12/CXCR4等关键通讯轴。
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联合治疗：将靶向CAF的策略与化疗、放疗、免疫治疗等相结合，以期产生协同效应。
然而，这些策略面临巨大挑战，主要源于CAFs的高度异质性和功能可塑性。不加选择地清除所有CAF可能会产生意想不到的后果，甚至在临床前模型中加速肿瘤进展。因此，未来的方向在于利用单细胞多组学、空间转录组学等技术，在患者层面精确解析CAF亚型，并开发针对特定促癌亚型的精准疗法，同时保护或激活那些有益的CAF亚群。
6 总结与展望
CAFs已从肿瘤基质中模糊的背景细胞，转变为肿瘤生态系统中功能多样、可塑性极强的核心调控者。它们像多面手一样，通过重塑基质、调控免疫、重编程代谢等多重手段，为肿瘤的生存和发展铺平道路。对CAF生物学的深入理解，不仅揭示了癌症进展的新机制，也开辟了“靶向基质”这一充满前景的治疗新战场。未来的研究将致力于解码CAF异质性的功能密码，开发智能、精准的基质调控疗法，并将其与现有的肿瘤治疗手段有机结合，最终为克服癌症治疗抵抗、改善患者预后带来新的希望。
