《The Lancet HIV》：Risk of obesity, diabetes, hypertension, and major adverse cardiovascular events after a switch to an integrase inhibitor: a target trial emulation in REPRIEVE
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本研究基于REPRIEVE全球队列，评估HIV患者从非INSTI切换至INSTI对代谢及心血管风险的影响，显示肥胖、糖尿病、高血压风险显著增加（HR 1.41-1.50），但未发现MACE风险上升，提示需长期监测代谢并发症。
Emma M Kileel|Carlos D Malvestutto|Markella V Zanni|Emma Davies-Smith|Carl J Fichtenbaum|Jordan E Lake|Janet Lo|Judith A Aberg|Esteban Martinez|Kunjal Patel|Gerald S Bloomfield|Sarah M Chu|Aya Awwad|Marissa R Diggs|Alex B Lu|Sara H Bares|Daniel Berrner|Marek Smieja|Nwora Lance Okeke|Princy Kumar|Heather J Ribaudo
美国马萨诸塞州波士顿市波士顿大学公共卫生学院流行病学系
摘要
背景
整合酶链转移抑制剂（INSTIs）与体重增加有关，但关于其心血管代谢效应的数据，特别是重大不良心血管事件（MACE）的数据非常有限。本研究旨在评估HIV感染者在转换为INSTIs后发生肥胖、糖尿病、高血压和MACE的风险。
方法
在这项回顾性队列研究中，我们利用了全球随机试验“REPRIEVE”的数据，模拟了一系列比较转换为INSTIs与继续使用非INSTIs方案在肥胖、糖尿病、高血压和MACE发生风险方面的试验。REPRIEVE试验收集了来自12个国家的40-75岁参与者的数据，这些参与者至少已接受6个月的稳定抗逆转录病毒治疗，CD4计数大于每微升100个细胞，并且患动脉粥样硬化性心血管疾病的风险较低。我们从该队列中纳入了之前未诊断出这些结果或未使用过INSTIs的参与者，并对其进行了5年的随访，直至出现结果事件、失访或研究结束。模拟试验的数据被汇总，使用加权Cox比例风险模型估计了风险比（HRs），同时考虑了竞争事件。
发现
共有5114名参与者符合至少一项模拟试验的纳入标准，代表了99,357个人-试验组合（中位年龄49岁[45-54岁]；99,357人中有62,826人[63.2%]为男性；36,531人[36.8%]为女性）。在5114名参与者中，有2981人（58.3%）在至少一项试验中转换为INSTIs。大多数转换者（2,981人中的2,412人[80.9%]）开始使用基于多替拉韦的方案，而大多数未转换者（70,458人中的47,263人[67.1%]）使用基于依非韦伦的方案。转换者发生肥胖（HR 1.41，95% CI 1.22–1.59）、糖尿病（HR 1.50，1.24–1.81）和高血压（HR 1.45，1.26–1.67）的风险高于未转换者。我们未观察到MACE的风险增加（HR 1.17，0.87–1.57）。
解释
心血管代谢风险的增加表明，长期观察HIV感染者转换为INSTIs的情况对于确保对并发症的适当管理和评估未来MACE的发展至关重要。
资助
美国国立卫生研究院（NIH）、Kowa Pharmaceuticals America、Gilead Sciences和ViiV Healthcare提供了资助。
引言
整合酶链转移抑制剂（INSTIs）是一类抗逆转录病毒治疗（ART）药物，包括多替拉韦、拉替拉韦、艾尔维替拉韦、比克替拉韦和卡博替拉韦等。这类药物因其更优的安全性和更强的抗药性而受到广泛认可，目前是全球推荐的ART方案。1尽管与其他ART药物相比，这些药物具有更好的耐受性和依从性，2但人们越来越担心它们与体重增加的关联。证据表明，与蛋白酶抑制剂或非核苷逆转录酶抑制剂相比，INSTIs与体重增加有关，即使在病毒被抑制的情况下也是如此。3这种效应在某些特定群体中更为明显，包括女性。3
鉴于体重与心血管代谢状况之间的密切关系，INSTIs引起的体重增加尤其令人担忧。4无论采用何种治疗策略，HIV感染者中糖尿病、高血压和心血管疾病的发病率及其发生年龄都比非HIV感染者更高。5INSTIs的使用及其相关的体重增加是否会加剧心血管疾病风险仍不清楚。虽然已有研究开始评估INSTIs使用的心血管代谢后果，但结果存在矛盾，且随访期通常仅限于12个月和24个月。6, 7, 8此外，大多数研究仅限于高收入地区，如欧洲和北美。
研究背景
本研究之前的证据
我们在PubMed上搜索了2015年1月1日至2025年4月1日期间发表的文献，关键词为“整合酶抑制剂” AND (“体重” OR “体重增加” OR “肥胖” OR “糖尿病” OR “高血压” OR “重大不良心血管事件” OR “心血管疾病”）。大量证据表明，与使用蛋白酶抑制剂或非核苷逆转录酶抑制剂相比，开始使用整合酶链转移抑制剂（INSTIs）的HIV感染者出现体重增加的情况更为严重。评估INSTIs使用的心血管代谢后果的研究较少，且主要在高收入地区进行，随访期通常为12-24个月。6, 7, 8只有四项研究评估了INSTIs使用的心血管效应。RESPOND队列的一项研究发现，与未使用INSTIs的感染者相比，使用INSTIs的感染者心血管疾病事件的风险增加。然而，瑞士HIV队列研究和HIV-CAUSAL合作研究的发现与此相反，后者认为INSTIs使用对心血管疾病事件没有影响。5这些研究仅限于高收入地区，特别是欧洲和北美。
本研究的附加价值
我们利用全球REPRIEVE试验的数据进行了分析，为评估INSTIs使用的心血管代谢后果提供了重要的发现。目前，许多研究仅限于新开始ART治疗的患者，随访期不超过2年。我们的研究评估了在全球范围内、心血管疾病风险较低且具有ART使用经验的HIV感染者中，5年内新发肥胖、糖尿病、高血压和临床确诊的重大不良心血管事件（MACE）的情况。
所有现有证据的启示
与未转换者相比，转换到INSTIs的HIV感染者心血管代谢风险的增加表明，特别是女性患者，需要长期监测并发症并密切随访潜在的MACE发展。
“REPRIEVE”（随机试验预防HIV血管事件）是一个理想的队列，有助于进一步了解INSTIs使用的心血管和代谢效应。REPRIEVE是首个大规模的HIV患者心血管疾病一级预防试验，旨在测试每日服用匹伐他汀是否可以降低心血管疾病风险较低的患者发生重大不良心血管事件（MACE）的风险。9我们通过对REPRIEVE数据进行了二次分析，评估了转换为含INSTIs的方案对心血管代谢结果的影响。利用这个全球范围内的ART使用经验丰富的HIV感染者队列，我们模拟了一系列目标试验，以评估转换为基于INSTIs的治疗方案与继续使用基于蛋白酶抑制剂或非核苷逆转录酶抑制剂的方案在5年随访期间对肥胖、糖尿病、高血压和MACE发生风险的影响。
研究设计和参与者
在这项回顾性队列研究中，我们使用了目标试验模拟框架。该框架首先规定了假设进行的试验（目标试验）的方案组成部分，以回答感兴趣的研究问题，然后使用观察数据来模拟这一方案。10我们的目标试验方案如下：年龄在40-75岁之间的HIV感染者，至少已接受6个月的稳定非INSTIs含ART治疗
结果
对于每个感兴趣的结果，我们模拟了37项连续试验。总体而言，有5114名参与者符合至少一项模拟试验的纳入标准（附录p 7）。其中，2981人（58.3%）在至少一项试验中转换为INSTIs，5059人（49.7%）未转换为INSTIs，共计99,357个人-试验组合。转换者和未转换者在人口统计学、行为和心血管代谢特征方面大体相似（表1，
讨论
在一个心血管疾病风险较低的全球ART使用经验丰富的HIV感染者队列中，我们发现转换为INSTIs后5年内心血管代谢并发症的风险增加。尽管我们未观察到MACE风险的增加，但肥胖、糖尿病和高血压的风险增加——这些都是已知的心血管疾病风险因素——令人担忧，这可能意味着INSTIs会长期增加MACE的风险。
利益声明
CDM报告称，她在参与咨询委员会会议时获得了Lilly公司的机构研究支持以及ViiV Healthcare和Gilead Sciences的个人费用。MVZ通过她的机构获得了美国国立卫生研究院（NIH）、国家过敏和传染病研究所（NIAID）和Gilead Sciences的资助，这些资助与研究的实施相关；她还获得了参加逆转录病毒和机会性感染会议的支持
致谢
本研究得到了NIH资助（U01HL123336和1UG3HL164285，用于临床协调中心；U01HL123339和1U24HL164284，用于数据协调中心），以及Kowa Pharmaceuticals America、Gilead Sciences和ViiV Healthcare的资助。NIAID还通过UM1 AI068636（支持全球临床治疗进展（ACTG）领导力和运营中心）、UM1 AI106701（支持ACTG实验室中心）和R03AI189203等资助支持了这项研究
