《Life Sciences》：H19 lncRNA in programming prenatal development and DOHaD due to maternal obesity
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母体肥胖通过H19介导的表观遗传和转录后调控重编程子代发育，导致代谢异常和神经疾病风险增加。
Sharmeen Islam|Min Du
华盛顿州立大学动物科学系，营养基因组学与生长生物学实验室，普尔曼，华盛顿州，99164，美国
摘要
母亲肥胖是全球范围内一个主要的健康挑战，显著增加了妊娠并发症和后代长期代谢紊乱的风险。母亲肥胖，包括相关的妊娠糖尿病，会引发表观遗传改变，这些改变可以重新编程胎儿的发育，并使儿童易于出现终生的健康问题。长链非编码RNA（lncRNA）H19是最早被发现且研究最广泛的lncRNA之一，它在发育编程中起着关键作用，通过调节基因印记、microRNA处理、蛋白质稳定以及对于生长和代谢至关重要的信号通路来实现这一功能。在母亲肥胖的情况下，H19表达的失调会改变H19/Igf2（胰岛素样生长因子2）的印记轴，干扰骨骼肌的发育，并改变成骨和神经发生途径，从而导致后代的系统性胰岛素抵抗、代谢功能障碍和神经疾病。本文综述了母亲肥胖如何通过H19介导的表观遗传和转录后调控来重新编程后代的健康，强调了其在健康与疾病发育起源中的作用。了解H19的作用为开发针对性的干预措施提供了宝贵的机会，这些措施可能有助于减少肥胖的代际影响。
引言
肥胖是一种全球性的流行病，对育龄妇女的影响尤为严重，超过40%的美国妇女在怀孕时处于肥胖状态[1]。母亲肥胖（MO）增加了妊娠相关并发症的风险，包括妊娠糖尿病（GDM）、先兆子痫、先天性畸形和胎儿生长异常，同时也会使后代在日后更容易患上肥胖、2型糖尿病和心血管疾病[2]。MO会在子宫内创造一个不良的环境，导致胎儿组织的永久性结构和功能变化。其中一个关键机制是表观遗传编程，即母亲的代谢状态会重塑基因表达模式，这些模式会持续到成年[3]。
妊娠糖尿病（GDM）是一组以碳水化合物代谢障碍为特征的疾病，表现为葡萄糖作为能量来源的利用不足，以及通过不适当的糖异生和糖原分解导致葡萄糖过度产生，从而在妊娠期间引发高血糖[4]。当胰腺胰岛素分泌无法充分补偿妊娠期间出现的生理性胰岛素抵抗时，就会发生GDM[5]。在美国，每年约有2-10%的妊娠受到GDM的影响，其患病率随着肥胖率的上升而增加[6]。与正常孕前体重的女性相比，超重、肥胖和严重肥胖的女性患GDM的风险分别高出约2倍、4倍和8倍[7]。流行病学研究也表明，MO与GDM风险增加之间存在强烈的关联[8]。患有GDM的女性日后患2型糖尿病和胰岛素信号传导障碍的风险显著增加[9]。
除了母亲的健康问题外，越来越多的证据表明，在胎儿发育的关键时期，由于GDM和/或MO导致的母亲代谢环境的变化会对后代的健康产生持久的影响[10]。GDM患者的婴儿发生围产期并发症的风险增加，出生体重也往往较高，这主要是由于脂肪质量的增加而非瘦质量的积累[7]，[11]。GDM下的子宫内环境会对胎儿的代谢编程产生不利影响，使后代容易终生出现超重和代谢紊乱，包括肥胖和糖尿病[12]。
母亲肥胖和GDM对后代健康的长期影响越来越多地归因于由表观遗传改变驱动的发育重编程。在这些机制中，印记基因——胎儿生长和代谢组织发育的关键调节因子——特别容易受到子宫内环境的影响。这些位点的调控改变为母亲代谢功能障碍与后代持续的疾病易感性之间提供了机制上的联系[3]。值得注意的是，印记长链非编码RNA（lncRNA）H19已成为这一过程的关键中介，因为它在协调胎儿生长和代谢组织发育中起着核心作用[3]，[13]。
H19的结构
H19的结构
H19是最早被发现的长链非编码RNA之一，至今仍是研究最广泛的lncRNA之一[14]。在人类中，H19位于11号染色体上，而在小鼠中则位于7号染色体上。人类和小鼠的H19都由五个外显子和四个内含子组成，产生一个约2.3 kb的剪接转录本，该转录本既位于细胞核中也存在于细胞质中，并具有5′端帽和3′端poly-A尾（图1）[15]，[16]。通过对包括人类、小鼠、猫等多种物种的比较分析，...
H19的调控功能
H19是胚胎发育、出生后生长和代谢稳态的关键调节因子[3]，[13]。它通过招募染色质修饰酶、作为microRNA的前体以及稳定调控蛋白来调节基因表达[13]。通过这些机制，H19整合环境和细胞信号，以调控细胞命运、组织重塑和代谢适应。
H19在胎盘和胎儿发育中的作用
H19在胎盘中的表达受到严格调控，在滋养层细胞分化过程中呈现双峰式增加，两个表达峰值分别对应于成熟的早期和晚期阶段，这与细胞融合或多核化无关[67]。有趣的是，在胎盘早期发育过程中，H19表现出短暂的双等位基因表达，然后在妊娠约10周后转变为母系单等位基因表达，这表明它在促进早期发育中具有独立于印记的作用
结论与未来展望
母亲肥胖、妊娠糖尿病和其他代谢状况会通过表观遗传和代谢编程引发后代的长期健康问题。其中，H19是一个关键的调控因子。H19通过多种机制发挥作用，包括控制H19/Igf2位点的基因印记、作为microRNA的分子海绵以及调节关键信号蛋白的稳定性。
作者贡献声明
Sharmeen Islam：撰写——原始草稿，概念构思。
Min Du：撰写——审稿与编辑，监督，概念构思。
资金支持
本工作由国家儿童健康与人类发展研究所通过研究资助（项目编号：R01HD067449）。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。
