硒通过抑制氧化应激、炎症和大鼠坐骨神经中的细胞凋亡，减轻紫杉醇引起的外周神经病变

《NeuroToxicology》：Selenium attenuates paclitaxel-induced peripheral neuropathy by suppressing oxidative stress, inflammation, and apoptosis in rat sciatic nerve

本研究评估硒在多西他赛诱导周围神经病变模型中的治疗潜力，通过行为学评估和分子机制分析，发现硒可改善氧化应激、抑制炎症和凋亡，恢复髓鞘完整性及痛觉阈值。

萨梅特·泰金（Samet TEK?N）、富尔坎·阿尤库尔特（Furkan AYKURT）、梅尔韦·博拉特（Merve BOLAT）、布拉克·巴图汉·拉钦（Burak Batuhan LA??N）、奥梅尔詹·阿拉特（?mercan ALAT）、布拉克·奇纳尔（Burak ?INAR）、阿里·埃克雷姆·阿迪亚曼（Ali Ekrem ADIYAMAN）、伊斯梅尔·博拉特（?smail BOLAT）

土耳其埃尔祖鲁姆阿塔图尔克大学兽医学院生理学系

摘要

紫杉醇（Paclitaxel，PTX）是一种强效的紫杉烷类药物，广泛用于治疗实体瘤，但可能引起剂量限制性的周围神经病变。本研究评估了硒在紫杉醇诱导的周围神经病变模型中的治疗潜力。共有30只雄性Sprague-Dawley大鼠被分为五组（每组6只）：对照组、SE1组、PTX组、PTX+SE0.5组和PTX+SE1组。实验中，大鼠在第1至5天接受2毫克/千克的紫杉醇（PTX）腹腔注射，第6至15天接受0.5或1毫克/千克的硒（SE）腹腔注射；第16天对坐骨神经组织进行检测。除了分子和组织病理学分析外，还进行了行为评估，以评估机械性痛觉、运动能力和类似焦虑的行为。结果表明，紫杉醇显著降低了机械性疼痛阈值，损害了运动能力，并减少了探索行为。在分子水平上，紫杉醇通过升高MDA水平增加了氧化应激，同时降低了SOD和GSH的水平；它还增加了TNF-α、IL-1β和IL-6的水平，减少了IL-10的水平。组织病理学检查显示，轴突发生明显退化及脱髓鞘现象，髓鞘纤维面积也有所减少。硒治疗（尤其是1毫克/千克的剂量）恢复了机械性疼痛阈值，改善了运动能力，并减轻了类似焦虑的行为。硒还将氧化应激指标恢复到接近对照组的水平，抑制了促炎细胞因子的产生，增加了IL-10的水平，减少了组织病理学损伤，并改善了髓鞘的完整性。免疫染色结果显示，硒减轻了紫杉醇引起的BAX、caspase-3和8-OHdG的增加，部分逆转了Bcl-2的减少。定量PCR分析显示，紫杉醇降低了BDNF的表达并增加了GFAP的表达，而硒使这些指标恢复正常。硒还抑制了Keap-1的表达增加，并增强了Nrf-2的表达。此外，硒治疗部分恢复了HO-1的表达，尽管其水平尚未完全恢复到对照组水平。

引言

紫杉醇（PTX）是一种强效的紫杉烷类抗癌药物，主要用于治疗多种实体瘤，尤其是乳腺癌、肺癌和卵巢癌（Sati等人，2024年）。它通过与β-微管蛋白结合来稳定微管聚合，从而在有丝分裂期间阻断细胞周期，最终导致细胞凋亡（Chavez等人，2019年）。尽管紫杉醇因具有广泛的抗癌作用而临床应用广泛，但它会对周围神经系统产生毒性作用，导致剂量限制性的周围神经病变（Mahmoud等人，2024年）。紫杉醇通过增加机械性感觉超敏性来促进神经性疼痛的发展；然而，实验研究表明，它还会引起类似焦虑的行为，并伴随运动功能障碍、传导速度下降和轴突退化（Beh等人，2019年；Di Marino等人，2025年；Toma等人，2017年）。紫杉醇通过诱导感觉神经元的轴突“死亡性”退化，减缓周围神经传导并导致进行性神经病变；这一过程与继发性脱髓鞘有关（Bobylev等人，2015年；Klein和Lehmann，2021年）。

紫杉醇暴露会通过触发活性氧的过度产生而加剧脂质过氧化，最终导致MDA积累增加；相反，由于SOD和GSH（细胞的抗氧化防御系统）水平受到抑制，氧化还原平衡被严重破坏。另一方面，促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β和IL-6）的过度诱导以及IL-10水平的降低，会延长炎症反应的持续时间和加剧炎症损伤（Gur等人，2022年；Sankaranarayanan等人，2023年）。坐骨神经中GFAP表达的增加表明Schwann细胞被激活，这与周围神经毒性相关；BDNF水平的失调与周围神经中的不良神经可塑性和有限的神经元修复过程有关（Cross等人，2021年；Tang等人，2022年）。在分子水平上，紫杉醇通过增加Bax/Bcl-2比值加速凋亡过程，并通过增强Caspase-3的活性加剧程序性细胞死亡（Choi等人，2013年；Morales-Cano等人，2013年；Semis等人，2021年）。Nrf-2/Keap1/HO-1信号通路的抑制会通过阻止Nrf-2的核转位来限制抗氧化反应基因的转录激活。在这种情况下，内源性保护酶（尤其是HO-1）的表达减少，氧化还原平衡被破坏，活性氧的积累加快。氧化负荷的增加会引发神经元退化，从而促进周围神经组织的神经病变进展（Roch等人，2022年；Staff等人，2020年）。

因此，需要有效的治疗药物来干预氧化、炎症和凋亡过程。硒（SE）是一种必需的微量元素，作为谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）家族的辅因子，可以抑制ROS的产生并限制脂质过氧化。硒通过维持GSH水平来支持抗氧化防御，并通过激活Nrf-2/Keap1/HO-1通路增强细胞对压力的适应能力（Huang等人，2025年；Yan等人，2019年）。它通过降低Bax/Bcl-2比值和减少Caspase-3的活性来抑制凋亡（Turovsky等人，2022年）。它通过抑制促炎细胞因子的产生并增加IL-10的水平来重新平衡炎症反应（Geng等人，2024年）。它还能保护周围神经的髓鞘完整性，提高机械性疼痛阈值，并减轻神经性疼痛的严重程度（?i?等人，2025年；Ertilav等人，2021年）。

因此，本研究旨在评估硒在紫杉醇（PTX）诱导的周围神经病变模型中的潜在治疗效果，并阐明这种效果对氧化应激、炎症、凋亡和神经营养/胶质细胞的机制影响。除了分子和组织病理学分析外，还进行了功能性和行为评估（包括机械性痛觉、运动能力和类似焦虑的行为），以确定硒介导的分子调节是否能在行为层面转化为可测量的改善。

实验设计

本研究使用了30只12周大、体重220–250克的成年雄性Sprague-Dawley大鼠。实验动物来自阿塔图尔克大学医学实验研究中心（ATADEM）。大鼠被饲养在……

运动能力和机械性疼痛阈值（Randall–Selitto测试）

与对照组相比，紫杉醇（PTX）的处理显著降低了机械性疼痛阈值（p < 0.001）。PTX+SE0.5组和PTX+SE1组的疼痛阈值也显著高于PTX组（p < 0.001，图1）。

在运动能力测试中，紫杉醇显著降低了大鼠的垂直活动能力（p < 0.001）和总移动距离（p < 0.001）。PTX+SE0.5组和PTX+SE1组在垂直活动能力方面也显著优于PTX组。

讨论

尽管紫杉醇在临床实践中被广泛用作抗癌药物，但它会对周围神经系统产生剂量限制性的神经毒性，导致周围神经病变。本研究全面评估了硒（SE）治疗对紫杉醇诱导的周围神经病变模型中氧化应激、炎症、凋亡、组织病理学损伤和神经毒性标志物的影响。研究结果表明，紫杉醇的处理……

结论

本研究表明，硒治疗通过减少坐骨神经中的氧化应激、炎症和凋亡，显著减轻了紫杉醇引起的周围神经毒性。抗氧化平衡的恢复、促炎细胞因子的抑制、凋亡信号的减少以及髓鞘完整性的保护表明，硒可能是一种有前景的紫杉醇诱导周围神经病变治疗策略。然而，……

动物伦理

本研究方案已获得阿塔图尔克大学动物实验地方伦理委员会的批准（HADYEK，决定号：2025/12/278）。

作者贡献

本研究的设计和实施涉及所有作者的积极参与。材料准备、数据收集和分析由萨梅特·泰金（Samet TEK?N）、梅尔韦·博拉特（Merve BOLAT）、布拉克·巴图汉·拉钦（Burak Batuhan LA??N）、奥梅尔詹·阿拉特（?mercan ALAT）和富尔坎·阿尤库尔特（Furkan AYKURT）完成。病理学研究由伊斯梅尔·博拉特（?smail BOLAT）负责。行为实验以及运动能力和Randall–Selitto测试结果的分析由布拉克·奇纳尔（Burak ?INAR）和阿里·埃克雷姆·阿迪亚曼（Ali Ekrem ADIYAMAN）完成。初稿和最终的科学修订版本均由……

资金支持

作者声明本研究未接受任何财务支持。

作者贡献声明

奥梅尔詹·阿拉特（?mercan ALAT）：方法学研究。 布拉克·奇纳尔（Burak ?INAR）：方法学研究。 梅尔韦·博拉特（Merve BOLAT）：方法学研究。 布拉克·巴图汉·拉钦（Burak Batuhan LA??N）：方法学研究。 萨梅特·泰金（TEK?N）：写作 – 审稿与编辑、撰写初稿、数据可视化、项目管理、方法学研究。 富尔坎·阿尤库尔特（Furkan AYKURT）：方法学研究。 伊斯梅尔·博拉特（?smail BOLAT）：方法学研究。 阿里·埃克雷姆·阿迪亚曼（Ali Ekrem ADIYAMAN）：方法学研究。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文所述的研究结果。