《Microorganisms》：Transcriptomic and RNA Modification Landscape of Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome Virus Revealed by Nanopore Direct RNA Sequencing
Haowen Yuan,
Bohan Zhang,
Ling Qiu,
Jingwan Han,
Lei Jia,
Xiaolin Wang,
Yongjian Liu,
Hanping Li,
Hongling Wen and
Lin Li
编辑推荐：
这篇综述挑战了抗生素治疗期间凭经验选择益生菌的传统做法，提出应从生态学视角出发，建立一个“益生菌-抗生素生物相容性”的理性概念框架。文章强调了微生物的代谢状态、孢子形成、细胞结构、靶点缺失等生理与结构特征所赋予的“功能不敏感性”（FI），在决定其在抗生素压力下的存活性方面，比经典的获得性耐药（AR）更为关键。该框架旨在指导未来针对特定抗生素压力下，基于生物学原理设计和使用益生菌的策略，以更有效地支持肠道微生态、降低抗生素对微生物群的附带损害。
引言：重新审视抗生素与益生菌的关系
抗生素治疗是对人类肠道菌群最强烈的生态扰动之一，它能迅速且常常长期地改变菌群的结构、代谢功能和恢复力。尽管临床上普遍使用益生菌来缓解抗生素相关菌群失调，但选择何种益生菌在很大程度上仍是经验性的，缺乏与特定抗生素压力在生物学兼容性方面的理论基础。本文旨在提出一个概念框架，将抗生素重新定义为塑造微生物生存、静息和再定植动态的生态力量，而非仅仅是抗菌药物。
益生菌与抗生素相互作用的关键概念
为了准确解读文献并构建概念框架，首先需要明确几个核心定义。在生物学和生态学角度，用于抗生素治疗期间的益生菌，应具备在相关抗生素暴露下存活、定植并与常驻菌群相互作用的功能特性。在抗生素耐药性方面，需区分几个不同概念：内在耐药性（IR）源于物种或属水平的固有特性，如靶点缺失、药物激活系统缺失或结构/代谢屏障；获得性耐药（AR）则指细菌通过染色体突变或可移动遗传元件获得的耐药性。本文重点提出的功能不敏感性（FI）是一个不同的概念，它描述了微生物因生理或结构特征（如细胞包膜结构、胞外多糖产生、代谢状态等）限制了抗生素与细胞靶点的有效相互作用，从而表现出的存活能力，这种特性通常是菌株特异性的。此外，还需区分生存力、功能性和定植，益生菌可以在不长期定植的情况下，于胃肠道转运过程中发挥生物活性。
与不同作用机制抗生素具有生物相容性的益生菌
1. 抑制细胞壁合成的抗生素：β-内酰胺类和糖肽类
这类抗生素（如青霉素、万古霉素）主要作用于活跃合成肽聚糖的微生物。因此，益生菌与此类抗生素的生物相容性不仅取决于遗传耐药特性，还受限于影响药物-靶点有效相互作用的结构、生理和代谢条件。
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内在耐药性：包括分子靶点缺失或修饰（如真核微生物酿酒酵母（S. boulardii）无肽聚糖；部分乳杆菌如植物乳杆菌（L. plantarum）具有D-Ala-D-Lac肽聚糖前体，对万古霉素亲和力低）、靶点的结构性不可及（如革兰氏阴性益生菌大肠杆菌Nissle 1917和蜂房哈夫尼菌（H. alvei）的外膜屏障）以及生理性静息（特别是产孢细菌，如丁酸梭菌（C. butyricum）、克劳氏芽孢杆菌（B. clausii）和凝结魏茨曼氏菌（H. coagulans）的孢子状态）。
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功能不敏感性：表现为菌株特异性特征，例如短双歧杆菌（B. breve）PRL2020对阿莫西林/克拉维酸表现出异常高的最低抑菌浓度（MIC），这与其产生胞外多糖（EPS）、改变细胞壁通透性有关，而非获得性耐药基因。
2. 抑制蛋白质合成的抗生素：氨基糖苷类、四环素类等
这类抗生素（如庆大霉素、多西环素、氯霉素）通过与细菌核糖体结合，阻断蛋白质合成。其效果受细胞内抗生素积累、代谢活性和核糖体靶点可及性影响。
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内在耐药性：包括核糖体靶点缺失或根本性改变（如S. boulardii的真核核糖体）、缺乏主动药物转运所需的氧化代谢（如双歧杆菌、乳杆菌等严格厌氧或发酵菌对氨基糖苷类的敏感性低）、靶点的细胞内可及性受限（如革兰氏阴性益生菌的外膜屏障）以及生理性静息（产孢菌在孢子期蛋白质合成极少）。
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功能不敏感性：代谢静息或缓慢生长的益生菌对氯霉素等抑菌性核糖体抑制剂的敏感性降低，尽管存在完整的核糖体靶点。
3. 干扰核酸合成的抗生素：氟喹诺酮类、利福霉素类
这类抗生素（如环丙沙星、利福平）靶向DNA旋转酶、RNA聚合酶等，影响DNA复制和RNA转录。
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内在耐药性：包括靶点缺失（S. boulardii）、靶点不可及（产孢菌）、细胞通透性降低或外排泵活性（如E. coliNissle 1917的AcrAB-TolC外排系统）。
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非转移性获得性耐药：如长双歧杆菌长亚种（B. longumsubsp. longum）W11因rpoB基因突变而对利福霉素耐药。
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功能不敏感性：如动物双歧杆菌乳亚种（B. animalissubsp. lactis）BB-12在氟喹诺酮处理下启动应激反应机制。
4. 作用于厌氧代谢的抗生素：硝基咪唑类
甲硝唑等药物是前体药，需在厌氧微生物的低还原电位电子传递系统（如铁氧还蛋白）激活后，产生自由基损伤DNA。
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内在耐药性：表现为药物激活系统缺失。S. boulardii、乳杆菌、双歧杆菌以及产孢菌在孢子期，均缺乏激活硝基咪唑类药物所需的还原系统，因此具有内在的、非转移性的耐药性。
益生菌-抗生素相互作用的生物学与生态学规则
从生态学角度看，抗生素是重塑微生物生态位的选择力。益生菌的相容性超越了经典耐药谱，反映了代谢活性、应激适应和利用抗生素扰动后生态位等生物学特性。例如，生物膜形成（如罗伊氏乳杆菌（L. reuteri）、鼠李糖乳杆菌（L. rhamnosus）GG）可作为生态决定因素，通过胞外基质阻碍抗生素扩散，增强持久性。此外，肠道内抗生素暴露的时空异质性和给药时机也深刻影响相互作用结果，肠道微生物暴露于高度可变、常为亚抑制浓度的抗生素中，这可能促进功能不敏感性或持久态，而非根除。
局限性与安全问题
所提出的框架主要是概念性的，尚未经过系统的实验或临床验证。微生物代谢状态和静息态在体内难以评估，且生物相容性需在菌株水平考量，因功能不敏感性在相同物种的不同菌株间可能存在显著差异。同时，肠道微生态的个体差异和复杂性限制了框架的普适性。
在安全性方面，需关注益生菌在极少数免疫缺陷患者中可能引起的感染风险。更关键的是，必须评估益生菌在抗生素耐药性（AR） 传播中的潜在作用。即使初始不含可转移耐药基因（ARGs）的菌株，在肠道选择压力下也可能通过水平基因转移获得ARGs，扩大个体的肠道耐药基因库。因此，严格的基因组表征和个性化评估至关重要。
未来展望与结论
未来研究应优先通过体外和体内模型实验验证生物相容性概念，开展按抗生素类别分层的临床试验，并整合功能微生物组学与代谢组学，以推动个性化微生态支持策略。开发在抗生素压力下保持功能、同时抗拒水平基因转移的生物工程益生菌也是一个有前景的方向。
总之，在抗生素治疗期间使用益生菌，应从简单的“菌株功效”思维，转向关注干预措施的生态学合理性。通过整合抗生素的作用机制与益生菌微生物的关键生理和结构特征，建立一个理性的、生物学信息驱动的益生菌-抗生素相容性框架，有助于指导未来靶向益生菌策略的设计，最终在抗生素治疗期间更好地支持微生物群，并推进个性化微生态调节。
