综述：通过禁食诱导的代谢特征和高灵敏度生物标志物探索早期神经退行性变

《Current Issues in Molecular Biology》：Exploring Early Neurodegeneration Through Fasting-Induced Metabolic Signatures and High-Sensitivity Biomarkers Francesco Cacciabaudo, Luisa Agnello, Caterina Maria Gambino, Giulia Accardi, Anna Masucci, Martina Tamburello, Roberta Vassallo and Marcello Ciaccio

本综述从临床生化视角，深入探讨了间歇性禁食（IF）作为一种潜在早期神经保护策略的代谢机制。文章整合了神经退行性疾病（NDs）早期线粒体功能障碍、神经炎症与突触改变等病理机制，阐述了IF如何通过促进代谢转换、增强自噬和线粒体质量控制等途径影响这些早期过程。同时，综述系统梳理了神经丝轻链（NfL）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、磷酸化Tau（p-Tau）等高灵敏度血浆生物标志物在临床前阶段检测中的应用进展。最终提出，将精准营养策略与多组学分析、多生物标志物面板相结合，或可为制定个体化IF方案、监测生物学反应提供新思路，为神经退行性变风险人群的早期干预提供理论框架。

　　

引言：早期神经退行性变的代谢视角

神经退行性疾病（NDs），如阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD），是全球日益严峻的健康挑战。近年观点认为，NDs本质上是神经代谢障碍，其临床症出现前很久，就已存在早期的线粒体功能障碍、神经炎症和突触完整性破坏。这些早期、相互关联的代谢稳态失衡，构成了疾病发生的病理基础。在此背景下，间歇性禁食（IF）作为一种代谢干预手段，通过调节与早期神经退行性变相关的通路，展现出潜在的应用前景。同时，超灵敏生物标志物检测技术的进步，使得在临床前阶段无创监测神经元、胶质细胞和突触损伤成为可能。本文将整合这三个快速发展的领域——早期神经退行性变机制、超灵敏生物标志物技术以及IF的分子与临床影响，提供一个与临床生化相关的综合视角。

间歇性禁食的代谢基础

间歇性禁食并非单一的饮食模式，而是一个涵盖多种时间限制性进食策略的统称，主要包括隔日禁食（ADF）、周期性禁食（如5:2方案）和限时进食（TRF）。其核心机制在于禁食期间引发的代谢转换：从利用葡萄糖转为利用脂肪酸氧化产生的酮体（主要是β-羟基丁酸，BHB）供能。BHB不仅是能量底物，更是重要的信号分子，可通过翻译后修饰影响基因表达，并激活G蛋白偶联受体。这种周期性的禁食-摄食循环，触发了进化上保守的应激-应答通路，涉及脑源性神经营养因子（BDNF）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、Sirtuin 3（SIRT3）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等多个关键分子，共同增强应激抵抗力、突触可塑性、神经发生和线粒体功能。因此，IF被视为一种系统性的代谢干预，而不仅是营养策略。

禁食的代谢特征作为早期神经退行性生物标志物的调节剂

越来越多的证据支持一个病理生理连续性假说：IF诱导的代谢转换（以BHB产生、AMP活化蛋白激酶（AMPK）激活、mTOR抑制等为特征）会汇聚于与早期神经退行性变相关的分子通路。在AD和PD的临床前模型中，这些介质与减少β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、减轻Tau蛋白磷酸化、减少小胶质细胞激活和促炎细胞因子释放、增强蛋白质聚集体的自噬清除以及改善突触可塑性有关。其中，肠道-脑轴是一个重要补充途径，IF诱导增加的短链脂肪酸（SCFAs，特别是丁酸盐）可能穿过血脑屏障影响神经免疫稳态。然而，将这些机制效应转化为人类体液生物标志物的可测量变化，证据仍然有限。迄今为止，尚无对照人体研究表明IF能直接改变血浆Aβ₄₂/Aβ₄₀比率、磷酸化Tau（p-Tau₁₈₁或p-Tau₂₁₇）或GFAP等预设终点。短期禁食干预（如7天）也未能改变NfL水平，提示可能需要持续或周期性的暴露才能影响与生物标志物相关的神经生物学通路。

早期神经退行性变中的代谢与神经炎症通路

线粒体功能障碍是早期神经退行性过程的标志。在AD和轻度认知障碍（MCI）的临床前无症状阶段，钙平衡改变、线粒体功能衰竭和自噬受损就已开始发挥作用。小胶质细胞研究显示，线粒体功能障碍发生在明显的神经炎症之前，并与细胞从氧化磷酸化向糖酵解的代谢转换有关。PD研究则强调了脂质代谢异常、线粒体与α-突触核蛋白（α-syn）相互作用以及铁死亡的作用。IF激活的多种通路与此早期病理生理过程交汇。特别是mTOR抑制和SIRT3激活可促进错误折叠蛋白的自噬清除，可能影响Aβ和Tau的转换；BDNF信号支持突触完整性，可能调节神经颗粒素等突触生物标志物；神经炎症通路的减弱可能减少星形胶质细胞的激活，这反映在GFAP的动态变化中。因此，代谢压力、线粒体功能障碍和神经免疫信号是驱动早期神经退行性过程的相互关联的因素，也为IF等代谢干预与生物标志物可检测的疾病进展之间提供了机制联系。

用于早期神经退行性变的血浆和脑脊液生物标志物

生物标志物领域的快速发展正在改变NDs的早期检测策略。在已确立的生物标志物中，神经丝轻链（NfL）已成为轴突损伤的可靠标志物；胶质纤维酸性蛋白（GFAP）是星形胶质细胞激活的敏感标志物。突触体相关蛋白25（SNAP-25）、神经颗粒素等被越来越多地纳入不断发展的A/T/(N)（淀粉样蛋白/Tau/神经变性）框架生物标志物分类中。此外，几丁质酶-3样蛋白1（YKL-40）、生长相关蛋白43（GAP-43）、Visinin样蛋白1（VILIP-1）、可溶性髓系细胞触发受体2（sTREM2）等也是有前景的候选标志物。大型国际研究表明，结合Aβ₄₂/Aβ₄₀、p-Tau₁₈₁、GFAP和NfL的血浆组合板性能优于单一分析物方法。超灵敏分析平台的进步使得在血浆中高性能检测这些标志物成为可能，支持了适用于长期监测的微创、可扩展方法。

禁食诱导的代谢介质是否可测量地改变血浆/脑脊液生物标志物？

将IF整合到生物标志物驱动的早期神经退行性变模型中，需要审慎评估将禁食诱导的代谢介质与已确立的体液生物标志物的可测量变化联系起来的证据。在人体中，热量限制和IF consistently与改善胰岛素敏感性、降低全身炎症标志物（如C反应蛋白、白细胞介素-6 (IL-6)）等相关。在神经系统疾病人群（特别是多发性硬化症）中的有限干预研究表明，炎症介质可能有潜在降低，探索性研究中也观察到NfL的降低。然而，目前缺乏强有力的纵向随机试验，来证明IF能显著且持续地调节AD核心血浆生物标志物，如Aβ₄₂/Aβ₄₀比率、p-Tau₁₈₁、p-Tau₂₁₇、GFAP或NfL。相比之下，临床前模型提供了机制上的合理性。总而言之，IF诱导的酮体信号传导对已确立的神经退行性变生物标志物的疾病修饰作用之间的联系，应被视为具有生物学一致性和机制支持，但在临床生物标志物水平上尚未得到最终证实。

间歇性禁食的代谢、分子和临床效应

越来越多的证据表明，IF是一种有前途的预防和早期治疗策略，可以重塑代谢稳态，并调节与心脏代谢健康和神经退行性变相关的分子通路。在分子水平上，IF激活AMPK，抑制mTOR信号，增强自噬活性，导致代谢向脂肪酸和酮体利用转换，并调节生长激素（GH）/IGF-1轴以及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、Notch和核因子κB（NF-κB）通路。神经保护效应还通过短链脂肪酸（SCFAs）、BHB和BDNF介导的肠-脑相互作用得到进一步支持。然而，临床证据仍存在异质性，许多研究受限于随访时间短、样本量小、禁食方案不标准化以及依从性可变。个性化方法日益受到重视，基于内脏脂肪比率（VFR）等的分层策略正在探索中。当前的重点包括开发数字依从性工具、生物标志物指导的进食窗口、与昼夜节律一致的禁食时间表以及长期安全性监测。

间歇性禁食的未来方向：生物标志物与精准神经营养

纵向的、生物标志物驱动的研究对于推进我们对IF作为一种潜在神经保护策略的理解至关重要。来自临床前和早期人类研究的证据表明，IF可以通过代谢和肠-脑相互作用来增强认知表现并减少AD相关病理。然而，目前的临床证据仍然有限且多样。未来的营养与认知衰老研究必须包含长期、重复的测量，以捕捉禁食诱导适应的动态变化。将人工智慧（AI）与个性化饮食分析相结合的“智慧神经营养”等新兴概念，展示了数字和计算工具如何通过量身定制的代谢调节来改善认知弹性。这些发展在很大程度上依赖于高通量多组学技术和集成数据科学框架的进步。这些见解共同预示了一个未来：IF可能被整合到一个更广泛的精准神经营养框架中。然而，这一愿景目前应被视为一个研究方向，而非既定的临床方法。

间歇性禁食的临床考量：安全性与禁忌症

尽管IF作为促进大脑健康的潜在代谢策略受到关注，但其在老年人或有神经退行性疾病风险的个体中实施需要仔细的临床评估。老年人群常伴有合并症、多重用药和代谢适应能力改变，这可能影响禁食干预的安全性和耐受性。潜在风险包括接受胰岛素或胰岛素促泌剂治疗的糖尿病患者发生低血糖、长时间热量限制期间衰弱或肌肉减少症恶化，以及与需要食物以获得最佳吸收或耐受性的药物可能发生相互作用。因此，大多数临床研究强调医疗监督、方案逐步实施以及在开始IF干预前对营养状况和代谢风险进行个性化评估的重要性。

局限性与证据缺口

尽管人们对IF作为大脑健康的潜在代谢方法兴趣日益浓厚，但必须认识到几个重要的局限性。首先，将IF与神经保护通路联系起来的大量机制证据来自临床前研究或短期人体代谢研究。其次，关于IF的人体研究在禁食方案、持续时间、热量限制水平和参与者特征方面差异很大，这使得跨研究比较变得复杂。一个重要的证据缺口存在于IF干预与已确立的神经退行性变体液生物标志物之间的关系。尽管Aβ₄₂/Aβ₄₀、磷酸化Tau种类、NfL和GFAP等生物标志物越来越多地用于监测早期神经退行性过程，但很少有对照人体研究检验IF是否直接影响这些标志物。因此，未来的研究应侧重于精心设计的纵向试验，将标准化的IF方案与重复的生物标志物测量、代谢分析和NDs风险人群的临床结果相结合。

结论

来自分子、代谢和临床研究的汇聚证据表明，IF可能代表一种基于生物学的神经代谢干预手段，能够影响NDs涉及的早期过程。IF通过BHB、BDNF和SCFAs等关键介质，激活调节线粒体功能、自噬、神经炎症和突触可塑性的进化上保守的通路。与此同时，生物标志物研究的进展极大地增强了对漫长临床前和疾病前期阶段神经退行性变化的检测能力。指示神经元、胶质细胞和突触健康的血浆生物标志物，包括GFAP、NfL、磷酸化Tau种类、SNAP-25和神经颗粒素，提供了敏感、临床可及的早期生物学评估工具。综上所述，这些发现表明，将IF整合到临床生化框架中，可能有助于支持以生物标志物为指导的研究策略，旨在理解早期神经退行性过程的代谢调节。将代谢干预与超灵敏分析技术支持下的敏感、微创生物标志物评估相结合，可能使未来的研究能够评估对IF的个性化代谢反应，同时在不可逆认知衰退发生之前，积极关注维持代谢平衡和神经元完整性。