《Current HIV/AIDS Reports》：Epigenetic aging is a hallmark of HIV pathogenesis and phenotypic outcomes
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本文系统综述了基于DNA甲基化（DNAm）的表观遗传衰老时钟在HIV感染人群（PWH）中的应用。综述涵盖了一、二、三代时钟的发展，揭示了PWH存在平均5-7年的表观遗传年龄加速（EAA），且与细胞衰老、代谢改变、神经损伤及不良临床结局相关。这些时钟为研究HIV相关的加速衰老提供了精准的定量生物标志物，并展现出在临床研究和干预试验中的应用前景。
随着抗逆转录病毒治疗（ART）的普及，HIV感染人群（PWH）的寿命显著延长，但他们仍然比未感染HIV的人群（PWoH）经历更早的共病积累、老年综合症和生存期缩短，这指向了“加速衰老”的现象。生物衰老的标志包括基因组不稳定、端粒磨损、蛋白质稳态丧失和线粒体功能障碍等。其中，不改变DNA序列的表观遗传修饰，特别是DNA甲基化（DNAm），已成为衡量生物年龄的关键。基于特定CpG位点甲基化水平构建的“表观遗传时钟”，能够像时钟一样估算个体的生物年龄，其与实际年龄（chronological age）的差值即为表观遗传年龄加速（EAA），正值代表生物衰老更快。
表观遗传衰老生物标志物的机制与发展
表观基因组学研究不改变DNA序列的基因表达调控，主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA。在真核细胞中，DNA甲基化主要发生在胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸（CpG位点）。启动子区域的胞嘧啶甲基化通常导致基因沉默。衰老过程中，细胞内的异染色质（高度凝集、转录不活跃）和常染色质（较疏松、转录活跃）平衡被打破，最终导致衰老细胞普遍失去异染色质状态。研究人员利用大规模人群的表观基因组数据，建立了基于DNAm的“表观遗传时钟”作为衰老的生物标志物。这些时钟是包含数百至数千个CpG位点甲基化水平的加权模型。通过回归分析，可以计算出一个“年龄加速”残差，正值代表更快的生物衰老。在分析时，控制由HIV感染导致的白细胞群体比例变化至关重要，这可通过基于DNAm数据估算细胞比例来实现。
第一代时钟（如Horvath时钟、Hannum时钟）旨在预测实际年龄。研究表明，与PWoH相比，PWH的平均表观遗传年龄加速了约5-7年。第二代时钟（如PhenoAge、GrimAge）则与表型结果和死亡率预测相关联。例如，GrimAge利用DNAm来估算特定血浆蛋白和吸烟状态，能够预测共病和死亡风险。第三代时钟旨在评估衰老的机制和速度，例如DunedinPACE可以单次DNAm时间点估算个体衰老进程的速率。此外，还出现了针对特定衰老机制（如DamAge损伤和AdaptAge适应）、内在能力（Intrinsic Capacity）或不同器官系统（如“心脏年龄”、“肌肉年龄”）的专门时钟。例如，Retro-Age时钟基于人类内源性逆转录病毒（HERVs）和长散布核元件（LINEs）等逆转录元件的DNAm状态，其在PWH中加速，并对ART有反应。
表观遗传时钟的应用与HIV感染中的表观遗传改变证据
大量研究已将EAA与PWH的多种不良分子和临床表型联系起来。在感染早期，未接受ART的PWH就显示出EAA，且在CD4+T细胞计数低或病毒载量高的个体中更为明显。尽管启动ART后EAA有所降低，但相比PWoH，加速现象依然持续。急性HIV感染期间，免疫细胞（尤其是单核细胞）会发生大量且持久的DNA甲基化改变，即使及时启动ART也仅能极小部分逆转，表明HIV留下了深刻的“表观遗传记忆”。
导致PWH年龄加速的因素包括较低的CD4+T细胞计数、较高的CD8+T细胞比例、AIDS诊断、种族、较高的退伍军人衰老队列研究（VACS）指数评分以及较短的端粒长度。表观遗传加速与细胞衰老、免疫衰老和衰竭有关。在临床结局方面，研究发现Horvath时钟的EAA与衰老相关事件风险增加50%相关；第二代表型时钟与严重非艾滋病事件和癌症发生率增加相关；加速的DunedinPACE与10年随访期的死亡率相关。此外，表观遗传年龄加速还与肺功能下降（通过GrimAge加速与更差的肺活量测定结果关联证实）以及女性PWH的身体机能较差相关。
研究还揭示了性别差异：男性PWH的组织EAA通常比女性更明显，但女性若出现PhenoAge加速，其5年内的死亡风险会增加。
表观遗传衰老与大脑
鉴于HIV相关的神经认知障碍（HAND）在老年PWH中持续流行，了解生物衰老对大脑的影响至关重要。神经影像学研究为此提供了窗口。研究发现，在病毒抑制的PWH中，表观遗传年龄加速与大脑灰质体积减少有关，且这种关联比在PWoH中更强。在围产期感染HIV的南非青少年中，EAA与皮层变薄、区域灰质体积减少、表面积缩小和白质微结构损伤相关，且这些关联在三年随访中持续存在。对死后脑组织（枕叶皮层）的DNAm分析直接显示，患有HAND的PWH其表观遗传年龄比未患HAND的PWH加速了约3.5年。这些证据共同表明，表观遗传衰老与PWH的大脑健康和神经认知结局密切相关。
表观遗传衰老作为纵向生物标志物的应用
目前大多数研究是横断面的，但将表观遗传时钟作为纵向标志物用于队列研究和干预试验监测具有巨大潜力。在一般人群中，运动、饮食（如热量限制）等因素会影响表观遗传衰老。在PWH中，纵向应用主要涉及ART和心脏代谢干预。例如，大型随机试验REPRIEVE的子研究发现，匹伐他汀治疗组相比安慰剂组，其DunedinPACE衰老速度有所减缓。另一项针对HIV相关性脂肪肥大的随机对照试验初步结果显示，GLP-1受体激动剂司美格鲁肽能显著减缓多个时钟（包括GrimAge）的表观遗传衰老速度，使年度表观遗传年龄增长降低，衰老步伐减慢约9%。这些发现为通过干预代谢来调节生物衰老提供了新思路。未来，表观遗传年龄或许能用于指导临床决策，例如根据生物年龄而非实际年龄来确定癌症筛查的起始时间。
表观遗传疗法的机遇
表观遗传机制也为HIV治疗和治愈策略提供了新靶点。HIV以前病毒形式整合入宿主基因组，其转录潜伏与染色质组织、组蛋白修饰等表观遗传调控密切相关。针对这些机制的小分子化合物，如BET溴结构域抑制剂JQ1，可作为“激活并杀死”策略中的潜伏逆转剂，激活潜伏的HIV以便被免疫系统清除。相反，旨在持久抑制HIV转录的“阻断并锁定”策略，例如开发高效Tat蛋白抑制剂或像ZL0580这样能促进潜伏的小分子，则试图实现功能性治愈。尽管多数研究尚处于临床前阶段，但针对染色质调节剂的小分子药物展现了靶向表观遗传过程治疗HIV的广阔前景。
结论
综上所述，PWH普遍存在表观遗传年龄加速，这与不良临床结局、共病、神经认知衰退和死亡风险增加密切相关。不断发展的表观遗传时钟，从预测实际年龄到揭示衰老机制和器官特异性变化，为我们理解HIV相关的加速衰老提供了强大的定量工具。尽管目前这些生物标志物主要用于研究，但将它们整合进大型队列和干预试验，有望推动精准医疗发展，并检验针对衰老本身（而非单一疾病）的“老年科学”干预措施，最终改善日益老龄化的PWH群体的长期健康结局。
