《International Journal of Pharmaceutics》：Borneol-caprylic acid deep eutectic solvent (DES) based microemulsion gel for improved topical delivery of ivermectin
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伊维菌素（IVM）因高亲脂性和低水溶性影响透皮递送，本研究利用bornol和caprylic acid形成稳定DES，显著提升IVM溶解度（>600 mg/g），并通过微乳凝胶技术使IVM在猪耳皮肤模型中沉积量提高约2.5倍。
Komal Shingade | Yogesh Sutar | Manjusha Annaji | Madhur Kulkarni | Abhijit A. Date
SCES的Indira药学院，印度浦那新孟买高速公路Tathawade，邮编411033
摘要
伊维菌素（IVM）是一种广谱且疏水性的抗寄生虫药物，常用于治疗玫瑰痤疮等炎症性皮肤病。由于IVM的疏水性和其在脂质载体中的溶解度有限，因此需要开发新的外用给药方法。本文评估了深共晶溶剂（DES）提高IVM溶解度的潜力，并进一步开发了一种基于DES的水基微乳凝胶以改善IVM的外用效果。研究表明，具有促进渗透能力的疏水性双环萜醇——薄荷醇，以及短链饱和脂肪酸——辛酸，可以形成在室温下长期稳定的深共晶溶剂。薄荷醇-辛酸共晶溶剂能够显著提高IVM的溶解度（>600 mg/g）。此外，含有溶解IVM的薄荷醇-辛酸共晶溶剂被转化为稳定的微乳液，再进一步制成微乳凝胶（IVM-DES-ME-Gel）。在改进的溶解装置中，含有1% IVM的IVM-DES-ME-Gel与市售的IVM乳膏相比，其体外释药速度较慢。有趣的是，IVM-DES-ME-Gel在猪耳皮肤中的沉积量显著高于市售IVM乳膏（约高2.5倍）。因此，基于薄荷醇-辛酸共晶溶剂的水基微乳凝胶有助于改善疏水性药物的外用效果。
引言
伊维菌素（IVM）是一种广谱且疏水性的 macrocyclic lactone，广泛应用于人类和动物，用于治疗多种内寄生虫和外寄生虫感染。每年有超过10亿头牲畜和宠物以及2.5亿人使用IVM进行治疗。全球IVM的年销售额超过10亿美元（Crump等人，2011年；Steenekamp等人，2024年）。由于其广谱的抗寄生虫活性，IVM被认为是治疗盘尾丝虫病、类圆线虫病和淋巴丝虫病的关键药物（Buonfrate等人，2022年；Sulik等人，2023年）。IVM还对疥癣、头虱和玫瑰痤疮患者皮脂腺中的蠕形螨等外寄生虫有效。此外，IVM还能抑制抗菌肽（如LL-37）和负责切割LL-37的丝氨酸蛋白酶KLK5的表达，并通过降低细胞和体液免疫反应来减轻玫瑰痤疮的病理机制（Abokwidir和Fleischer，2015年；Thibaut de Ménonville等人，2017年）。然而，IVM的高log P值（约5.83）和低水溶性（约4 μg/mL）严重限制了其经皮给药效果，现有的IVM外用制剂（乳膏或洗剂）并未优化以促进表皮/真皮的吸收。因此，开发能够改善IVM经皮给药的新制剂十分必要。
深共晶溶剂（DES）是由特定摩尔比的成分通过氢键相互作用形成的二元或三元体系（Kalhor等人，2020年；Zhang等人，2016年），其熔点低于各组分单独存在的熔点。通过选择合适的氢键受体（HBA）和氢键供体（HBD）及其比例，可以制备出具有可调理化性质的DES。DES长期以来被用作化学反应和分离的溶剂，但在过去10年中，其在口服和局部药物递送中的应用逐渐增加。DES的增溶能力得益于这些氢键，它们有效降低了共晶体系内的晶格能，从而降低了药物的熔点并提高了溶解度（Qu等人，2022年；Chakraborty等人，2021年）。由于具有优异的增溶能力，由生物相容性成分组成的DES可以减少皮肤制剂中所需溶剂的量，并避免溶剂相关的不利影响（Phaechamud等人，2016年；Lv等人，2022年）。
薄荷醇是一种天然存在的亲脂性双环单萜类化合物，在中医中已有超过1000年的应用历史。多项研究证实了薄荷醇作为渗透促进剂的潜力，包括经皮给药途径。虽然天然单萜类化合物（如薄荷醇）已被广泛用于开发DES（NADES）以促进药物递送，但迄今为止尚未有研究探讨薄荷醇形成NADES以促进药物递送的能力。我们推测薄荷醇可能与脂肪酸结合形成能够溶解IVM等疏水性药物的疏水性DES。尽管疏水性DES具有增溶优势，但其疏水性可能会影响药物的局部递送效果。
因此，我们专注于开发基于DES的水基微乳及其转化为微乳凝胶的方法，以改善IVM的外用效果。研究表明，薄荷醇可与辛酸成功形成疏水性DES，该DES能够显著提高IVM的溶解度。此外，我们成功制备了含有IVM的DES水基微乳凝胶，与市售制剂相比，该凝胶表现出更好的皮肤沉积和渗透效果，表明了这种方法的有效性。
材料
IVM样品由印度浦那的Nulife Pharmaceuticals提供。辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、薄荷醇、丙二醇和三乙醇胺购自印度孟买的Research-Lab Fine Chem Industries。黄原胶作为赠品样品由印度孟买的Signet提供；Carbopol? 974P（Carbomer Homopolymer Type B，USP NF）和Carbopol? ETD 2020（交联聚丙烯酸共聚物）以及Pemulen? TR-1（Carbomer）也来自同一公司。
视觉和偏振光显微镜观察证实了薄荷醇与辛酸在特定摩尔比下形成共晶溶剂
我们通过视觉观察（2-3天）和偏振光显微镜观察了薄荷醇（氢键供体，HBD）与不同摩尔比的脂肪酸（氢键受体，HBA）之间的共晶形成过程。结果发现，在1:1、1:2和1:3的摩尔比下，薄荷醇与辛酸形成的共晶溶剂在2-3天后仍保持透明液态，没有出现相分离现象（图1和表S1）。相反，薄荷醇与其他脂肪酸的热熔混合物则出现了相分离。
讨论
IVM是一种广谱抗寄生虫剂，用于多种制剂中治疗不同类型的寄生虫感染（Deeks，2015年）。当IVM用于治疗玫瑰痤疮等皮肤病或外部寄生虫时，目标是在实现局部疗效的同时将全身暴露降至最低（Brand等人，2005年）。因此，具有低渗透性和高皮肤滞留性的IVM外用制剂对于达到最佳治疗效果至关重要。
结论
我们的研究表明，薄荷醇-辛酸共晶溶剂有助于提高疏水性药物的溶解度，这种溶解度优势有助于其外用递送。此外，将DES转化为水基微乳并进一步制成微乳凝胶可有效提高高脂溶性药物（如IVM）在皮肤中的沉积量。这种方法具有广泛应用前景。
CRediT作者贡献声明
Komal Shingade：负责初稿撰写、验证、方法学设计、实验实施、数据分析及数据整理。
Yogesh Sutar：负责审稿与编辑、初稿撰写、验证、方法学设计、实验实施及数据分析。
负责审稿与编辑、初稿撰写、结果可视化、方法学设计、实验实施及数据分析。
Madhur Kulkarni：负责审稿与编辑、初稿撰写、项目监督及整体管理。
利益冲突声明
作者声明以下可能构成潜在利益冲突的财务利益或个人关系：[Abhijit Date表示得到了亚利桑那大学的财政支持。如果还有其他作者，他们声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
致谢
作者感谢印度孟买的Arihant Innochem提供各种凝胶剂样品，感谢BASF India Pvt Ltd慷慨提供表面活性剂，感谢Abitec IMCD India Pvt Ltd和Gattefosse India Pvt Ltd提供多种辅助表面活性剂。A.D.还要感谢R. K. Coit药学院的启动资金对本项目的部分支持。
