《Journal of Lipid Research》：Low serum sphingosine-1-phospate and its chaperone ApoM associate with retinopathy of prematurity
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早产儿视网膜病变（ROP）是全球儿童可预防性失明的主要原因，其与早期脂质代谢的联系尚不清楚。本研究探讨了脂质介质S1P及其载体ApoM是否与ROP及肠外营养相关。结果显示，生命早期肠外液体摄入量与S1P/ApoM水平呈负相关，而较低的生命早期平均血清S1P水平与发展任何ROP的风险增加相关，提示ApoM–S1P/S1PR1轴是预防ROP的潜在治疗靶点。
每个降临人间的“小天使”都值得拥有一个光明的未来。然而，对于胎龄不足28周的“极早产儿”来说，他们的视网膜（眼球后部的感光薄膜）尚未发育完全就必须提前面对外界的挑战。在生命最初的几周，缺氧、营养、感染等多种因素交织，极易干扰视网膜血管的正常生长，导致一种名为“早产儿视网膜病变”（Retinopathy of Prematurity, ROP）的疾病悄然发生。ROP是全球儿童可预防性失明的主要原因，其治疗（如激光或抗血管内皮生长因子VEGF药物注射）主要针对已形成病理性新生血管的第二阶段，但患儿仍可能遗留长期视力后遗症。因此，如何在疾病更早的第一阶段（即正常血管生长停滞期）就识别出高危儿并进行干预，是临床亟待解决的难题。
近年来，科学家们将目光投向了“脂质代谢”。脂质不仅是细胞膜的砖瓦，其中的“鞘脂”家族成员还扮演着重要的细胞信号“信使”角色。其中，一种名为“鞘氨醇-1-磷酸”（Sphingosine-1-phosphate, S1P）的生物活性脂质尤其关键，它在血管发育、维持血管屏障完整性及抑制异常血管生成方面发挥着核心作用。在血液循环中，S1P需要“保镖”护送，其主要“分子伴侣”是“载脂蛋白M”（Apolipoprotein M, ApoM），它们通常搭乘在高密度脂蛋白（HDL）这艘“船”上。动物实验表明，ApoM缺乏会加剧模拟人ROP的氧气诱导视网膜病变（Oxygen-Induced Retinopathy, OIR）模型中的病理性血管增生，而过表达ApoM或给予S1P则能抑制这种异常血管生长，保护视网膜。那么，在早产儿体内，S1P和ApoM的水平是否也与ROP的发生发展有关？它们是否会受到临床常见干预——肠外营养（通过静脉输液提供营养）的影响？这些问题构成了本次研究的核心。
为了回答这些问题，由Anders K. Nilsson等人领导的研究团队，基于一项在瑞典开展的多中心随机临床试验“Mega Donna Mega”的队列，开展了一项深入的观察性研究。这项研究成果发表在《Journal of Lipid Research》上，为理解ROP的早期病理机制和寻找新的干预策略提供了重要线索。
研究者们主要运用了以下关键技术方法：研究样本来源于一项多中心随机对照试验（Mega Donna Mega trial, NCT03201588）的队列，共纳入了177名胎龄<28周的极早产婴儿，并收集了从出生到生后100天的纵向血清样本。液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术被用于精确定量血清中的S1P浓度。邻近延伸分析法（Proximity Extension Assay, PEA） 则被用来高通量测定血清中ApoM等多种蛋白质的水平。此外，研究还利用酶联免疫吸附测定（ELISA） 对PEA测得的ApoM相对值进行了绝对浓度校准。通过复杂的统计学模型（如逻辑回归、线性混合效应模型等），研究者分析了生命早期（生后第一个月）的平均S1P、ApoM水平、肠外营养摄入量与ROP发生风险之间的关联。
研究结果揭示了以下几个关键发现：
1. S1P与ApoM的纵向变化轨迹高度一致
研究人员绘制了婴儿生后100天内血清S1P和ApoM的水平变化曲线。结果发现，两者呈现非常相似的“U”型轨迹：在出生时（脐带血）浓度较高，生后第3天迅速降至最低点，随后稳步上升，约在生后第4周达到平台期。统计显示，S1P和ApoM在整个研究期间呈显著正相关，这支持了ApoM作为S1P主要分子伴侣的角色在早产儿中同样成立。
2. 高肠外营养摄入与低S1P、低ApoM水平相关
分析发现，在生后第一个月，平均每日肠外液体摄入量越高，婴儿的血清S1P和ApoM水平就越低。具体而言，肠外液体摄入量每增加50 mL/kg/天，S1P的几何平均数会降低约16%，ApoM降低约3%，且这种关联在调整了胎龄等因素后依然显著。这表明，对肠外营养依赖程度高的婴儿，其体内的S1P/ApoM通路可能处于“耗竭”状态。
3. 低S1P水平与ROP发生风险增加独立相关
这是本研究最核心的发现之一。逻辑回归分析显示，在生后第一个月的平均血清S1P水平越低，婴儿后续发展为任何程度ROP的几率就越高。具体来说，平均S1P每增加0.1 μmol/L，发生ROP的调整后风险就会降低16%。这种关联是独立于胎龄等因素存在的。而ApoM与ROP的关联在未调整分析中显著，但在调整胎龄后减弱，提示其作用可能与S1P通路相关，但独立性较弱。
4. 高肠外营养摄入是ROP的明确风险因素
与无ROP的婴儿相比，发生ROP的婴儿在生后第一个月的平均肠外液体摄入量显著更高。统计分析确认，更高的肠外液体摄入量是ROP发生的强风险因素。
5. 血浆S1P结果支持核心发现，排除血小板干扰
由于血清中的S1P部分来源于血小板活化释放，为排除“低S1P仅是血小板减少的标志”这一可能性，研究团队在一个外部队列中检测了血浆（不含血小板释放的S1P）S1P水平。结果显示，在生后第10天，未发生ROP的婴儿血浆S1P水平高于发生ROP的婴儿，且随着ROP严重程度增加，血浆S1P呈下降趋势。这进一步证实，循环中S1P水平降低是ROP的真实关联因素，而非血小板计数的附带现象。
结论与展望：构建“营养-S1P-ROP”的因果链
本研究通过严谨的临床队列数据和先进的检测技术，将临床观察、生化指标与疾病结局紧密联系，得出了几个相互印证的结论：首先，在极早产儿中，生命早期较高的肠外营养摄入与较低的血清S1P及其载体ApoM水平相关。其次，较低的循环S1P水平是后续发生ROP的独立风险因素。最后，肠外营养摄入本身也是ROP的明确风险因素。
这些发现将临床实践中观察到的“肠外营养与ROP风险相关”这一现象，与一个具体的分子生物学通路——ApoM–S1P/S1PR1轴联系了起来。研究者们在讨论中提出了一个合理的因果假设模型：长时间依赖肠外营养，可能通过影响肝脏载脂蛋白（如ApoM）的合成或高密度脂蛋白（HDL）的代際，导致循环中ApoM及由其运载的S1P水平下降。S1P的减少，进而削弱了其通过激活血管内皮细胞上的S1PR1受体来稳定血管、抑制异常血管出芽的正常生理功能。这在ROP的第一阶段（血管生长停滞期），可能损害了视网膜正常的生理性血管化过程，为第二阶段病理性新生血管的失控生长埋下隐患。
这一通路的意义在于其“可靶向性”。与目前主要针对第二阶段VEGF的治疗不同，针对ApoM-S1P-S1PR1轴的干预（例如补充ApoM、使用S1PR1特异性激动剂）有望在疾病更早期，即第一阶段，就支持视网膜建立健康的血管网络，从源头上预防ROP的发生。尤其对于那些因病情必须接受大量肠外营养的脆弱早产儿，这种策略可能更具保护价值。
当然，这项观察性研究尚不能最终证实因果关系，肠外营养、S1P降低和ROP发生之间可能共享了“早产不成熟和疾病严重度”这一混杂背景。但它成功地将临床营养实践、循环生物标志物和疾病病理机制串联成一条清晰的逻辑线索，为后续的机制探索和干预性研究指明了方向。它提示我们，优化早产儿营养策略，不仅关乎生长，更可能通过调控如S1P这样的关键信号分子，深远地影响其器官（如视网膜）的长期发育结局。这项研究是转化医学的一个典范，它将实验室中对鞘脂信号通路的深刻理解，应用于解决紧迫的临床问题，为守护早产儿的光明未来带来了新的科学曙光。
