《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》：Systemic review of commonly used hyperuricemia models: From bench to preclinical studies
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高尿酸血症模型的分类、应用及挑战，系统综述化学、计算、细胞及动物模型，比较其优劣，提出未来发展方向以优化生理相关性，支持功能食品和药物筛选。
作者：侯传利、李开强、Amakye William Kwame、D.G. Agbekponou Michelle、任娇艳
华南理工大学食品科学与工程学院，广州，510641，中国
摘要
可靠的高尿酸血症模型对于研究疾病机制以及评估具有治疗潜力的药物和食品来源的生物活性化合物至关重要。已经建立了多种实验模型，包括针对黄嘌呤氧化酶（XO）抑制的化学方法模型、计算机模拟模型、体外细胞模型、类器官模型和体内动物模型。每种模型都有其独特的优势，但也存在与人类高尿酸血症转化相关性相关的固有限制。本文系统总结了常用高尿酸血症模型的构建原理、应用和挑战，强调了它们的科学和临床前价值。此外，还比较了不同方法的优缺点，并概述了开发更具生理相关性的模型的未来方向。这些见解旨在指导高尿酸血症模型的选择和优化，以推进研究并支持功能性食品因子和治疗策略的筛选。
引言
高尿酸血症是指血清尿酸（UA）浓度异常升高，越来越被认为是具有全球范围内日益增长的患病率的主要代谢紊乱[1]。这种情况主要是由于嘌呤代谢紊乱导致的，表现为UA生成过多或UA在肾脏和肾脏外的排泄受阻。与大多数哺乳动物不同，人类缺乏尿酸酶，这种酶负责将UA通过氧化转化为更易溶于水的代谢物所有酮酸，从而使UA成为嘌呤分解代谢的最终产物，从而使个体容易积累尿酸盐。虽然在许多情况下没有症状，但持续的高尿酸血症被认为是痛风、心血管疾病、代谢综合征、慢性肾病和全身炎症发展的关键病因和加重因素[2]。
随着高尿酸血症的全球患病率持续上升，理解其潜在机制并开发有效的治疗策略变得日益重要[3]。高尿酸血症研究的核心是创建能够准确模拟该疾病病理生理条件的适当实验模型。这些模型对于验证降尿酸药物的可行性和有效性至关重要。在过去的几十年中，已经开发了许多基于动物和细胞的模型来研究高尿酸血症及其相关并发症。这些模型是探索UA代谢复杂途径和调控因子以及开发高尿酸血症相关病理学的宝贵工具[4]。
理想的高尿酸血症模型不仅要模拟高UA水平的环境，还要复制人体内的UA代谢过程，对降尿酸药物产生可测量和量化的反应。高尿酸血症模型通常分为五类：化学方法模型、计算机模拟模型[5]、细胞模型[6][7]、类器官模型[8][9]和动物模型[10]。这些模型的系统开发和改进至关重要，因为它们不仅为推进机制研究和治疗创新[11][12]提供了重要平台，也为筛选具有降尿酸潜力的食品来源的功能性因子提供了基础[4]。
本文概述了之前研究的高尿酸血症模型、它们的构建方法及其对人类高尿酸血症的适用性。我们详细探讨了这些模型的优点和局限性，强调了使用中的挑战，以便为特定研究目标提供全面的理解。
高尿酸血症的临床分类和多因素病因
高尿酸血症在临床上定义为血清UA水平超过约420 μmol/L的生理溶解度限制。根据潜在的触发因素和代谢背景，它主要分为原发性和继发性类型，每种类型都有不同的致病驱动因素。原发性高尿酸血症主要是一种遗传性代谢紊乱，通常由控制嘌呤代谢和肾尿酸转运的先天基因变异引起[3][13]。
体外高尿酸血症模型：化学、计算、细胞和类器官方法
体外模型提供了精确、不可或缺的平台，用于研究UA代谢、识别降尿酸剂并阐明高尿酸血症的分子机制。与动物研究相比，这些系统具有精确的实验控制、高通量筛选的可扩展性以及较低的伦理问题。目前的体外方法包括基于酶的化学模型和计算（计算机模拟）模型
高尿酸血症的动物模型：构建策略和物种比较
动物模型在研究UA分泌抑制剂及相关酶的活性方面发挥着重要作用。可用于建立高尿酸血症动物模型的常见动物主要包括啮齿类动物、鸟类、灵长类动物和斑马鱼。表2总结了它们的关键特征、建模方法、优势和局限性。
总结与未来展望
高尿酸血症模型是评估食品来源的功能性因子作为尿酸稳态管理辅助干预措施的重要平台。虽然早期的研究已经证实了黄酮类、多酚和膳食纤维的XO抑制潜力，但该领域已通过整合新兴生物技术进步，朝着解决更复杂的机制问题方向发展。
结论
虽然化学模型和计算机模型都用于体外筛选XO，但两者都无法完全复制细胞内的代谢环境。因此，经常使用体外细胞模型（通常称为2D模型）。这些模型通常基于肝细胞或肾细胞，这些细胞表达XO基因，并在氨基酸序列和活性调节方面与人体一致。然而，2D细胞培养模型将细胞置于不自然的环境中
缩写
- UA：尿酸
- 7,9-二氢-1H-嘌呤-2,6,8(3H)-三酮
- AMP：腺苷一磷酸
- IMP：肌苷一磷酸
- GMP：鸟苷一磷酸
- PNP：嘌呤核苷磷酸化酶
- XO, XOD：黄嘌呤氧化酶
- XOIs：黄嘌呤氧化酶抑制剂
- ROS：活性氧
- SGR：光叶菝葜根茎
- CD：圆二色性
- HPLC：高效液相色谱
- QSAR：定量构效关系
- 3D QSAR：三维定量构效关系
- 2D QSAR：二维定量构效关系
CRediT作者贡献声明
侯传利：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原稿、可视化、概念化。
李开强：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原稿、可视化。
Amakye William Kwame：撰写 – 审稿与编辑、概念化。
任娇艳：撰写 – 审稿与编辑、监督、资金获取、正式分析、概念化。
资助
本研究得到了广东省基础与应用基础研究基金会（2023B1515040029）和国家关键研发计划（2024YFE0104900）的资助。
利益冲突声明
作者未报告任何潜在的利益冲突。
