《Journal of Personalized Medicine》：MicroRNAs as Diagnostic and Therapeutic Biomarkers in Childhood Asthma: A Systematic Review with Bioinformatics Analysis
Ahmed I. Alrefaey,
Elena V. Vorobeva,
Jamil Jubrail,
Ibemusu Michael Otele,
Mikaela Lee,
Tilman Sanchez-Elsner,
Syed Hasan Arshad,
Ramesh J. Kurukulaaratchy and
Mohammed Aref Kyyaly
编辑推荐：
本系统综述通过梳理2011-2025年相关研究，深入探讨了微小RNA（miRNA）在儿童哮喘诊断、表型分型与严重度评估中的价值。研究确认了多个具有诊断潜力的miRNA（如miR-26a、miR-1），并借助生物信息学分析揭示了其靶向的枢纽基因（如TNF、IL5、IL13）和调控通路，为开发新型生物标志物和潜在治疗策略提供了线索。
背景
哮喘是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的慢性、异质性疾病，儿童发病率是成人的3-5倍。诊断5岁以下儿童哮喘尤其具有挑战性，目前尚无单一的金标准检测方法。非侵入性标志物如呼出气一氧化氮分数（FeNO）、血嗜酸性粒细胞和血清总IgE的诊断特异性有限。微小RNA（miRNA）是一类稳定的、小的非编码RNA，参与哮喘相关通路，在儿童哮喘中显示出作为诊断生物标志物和治疗靶点的潜力。
方法
研究人员遵循系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南，系统检索了截至2025年3月19日发表的英文文献。研究筛选、数据提取和质量评估（使用QUADAS-2工具）由多名评审员独立完成。对鉴定出的差异表达miRNA进行了生物信息学分析，包括利用miRWalk 3.0等工具预测靶基因，通过STRING数据库构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，使用Cytoscape的CytoHubba插件识别枢纽基因，并利用药物-基因相互作用数据库（DGIdb）预测潜在治疗药物。
结果
1. 研究特征与差异表达miRNA谱
47项研究符合纳入标准，从中鉴定出58个差异表达的miRNA（31个上调，27个下调）。样本来源多样，包括血液及其成分（血清、血浆、外周血单核细胞等）、鼻灌洗液（NLF）、支气管肺泡灌洗液（BALF）、脐带血和呼出气冷凝物（EBC）。研究发现多个miRNA在多种生物体液中重复出现，例如miR-21、let-7a和miR-146a在血液、BALF和EBC中均被检测到，表明存在非局限于气道的、分散的miRNA反应。
2. miRNA的诊断性能
在评估诊断性能的miRNA中，多个显示出潜力。例如，全血中的miR-1曲线下面积（AUC）高达0.977；血清中下调的miR-26a的AUC为0.96，敏感性83%，特异性93%；血清中上调的miR-210-3p的AUC为0.92。miR-21、miR-196a2等也显示出中等诊断潜力。然而，目前证据仍不足以支持它们作为经过验证的诊断组合应用于临床。
3. miRNA与哮喘表型及严重度
一些miRNA的表达与哮喘严重度表型相关。例如，在淋巴细胞中，hsa-miR-193b在轻度哮喘中下调，而hsa-miR-497、let-7e和miR-98在中重度病例中上调。在血清中，miR-21、miR-146a-5p、miR-210-3p、miR-378和miR-196a2在不同严重度哮喘中均上调，而miR-98-5p则下调。血浆中的miR-126和miR-22在重度哮喘中上调，miR-26a在中重度哮喘中下调。
4. 早期生命miRNA与哮喘风险预测
脐带血miRNA谱分析揭示了可能与未来哮喘风险相关的早期生命标志物。例如，miR-149-5p在后续发展为持续性、暂时性或新发哮喘的儿童中上调；miR-99b-5p、miR-125a-5p、miR-200c-3p和miR-145-5p在暂时性和新发哮喘病例中上调。
5. 生物信息学分析与潜在治疗靶点
对58个差异表达miRNA的靶基因预测和功能富集分析显示，相关基因在细胞活化、白细胞激活、免疫系统过程等生物学过程中富集。KEGG通路分析中，哮喘信号通路最为显著。PPI网络分析鉴定出10个枢纽基因：TNF、IL1B、IL10、TLR4、CXCL8、IL17A、STAT3、IL13、IL5和TGFB1。药物-基因相互作用预测分析从DGIdb中鉴定出339种潜在治疗候选药物，经验证后确认了26种候选药物，其中包括已获批准的哮喘生物制剂，如美泊利单抗（mepolizumab）、贝那利珠单抗（benralizumab）。
讨论与结论
本综述系统梳理了儿童哮喘相关的miRNA生物标志物研究。尽管存在研究方法、人群和样本类型的显著异质性等局限性，但结果提示多个miRNA（如miR-21、miR-146a、miR-26a）是未来儿童哮喘表型分型和严重度评估的有希望的候选生物标志物。生物信息学分析将差异表达的miRNA与已知的哮喘病理生物学核心枢纽基因和通路联系起来，并预测了潜在的药物-基因相互作用，为理解miRNA在儿童哮喘中的作用机制和探索新的治疗策略提供了线索。然而，现有证据仍是探索性的，在临床应用前需要进行严格的外部验证、标准化研究，并与临床风险因素整合。将miRNA转化为临床应用还面临样本处理标准化、检测方法一致性等诸多挑战。总之，miRNA为儿童哮喘的精准诊断和治疗提供了新的可能方向，但其临床转化之路仍需扎实的后续研究铺就。
