综述：关于驱动蛋白质非传统分泌途径的分子机制和机制的最新观点

《Current Opinion in Cell Biology》：A current view on molecular mechanisms and machineries driving unconventional pathways of protein secretion

非经典蛋白分泌（UcPS）通过直接跨膜转运或囊泡依赖途径将无信号肽蛋白分泌至胞外，包括FGF2和GSDMD介导的孔道形成，营养缺乏诱导的GRASP介导的Golgi旁路分泌，以及MAPS途径对错误折叠蛋白的质控转运，揭示细胞根据cargo类型和生理状态选择特定分泌策略。

裴一飞|郭宁宁|张敏|沃尔特·尼克尔|梁戈

中国北京，膜生物学国家重点实验室

非传统蛋白质分泌（Unconventional Protein Secretion, UcPS）已成为一种主要途径，用于输出那些缺乏信号肽且无法进入经典内质网-高尔基体（ER-Golgi）途径的蛋白质。UcPS包括多种机制多样的途径，这些途径涉及直接跨膜运输或囊泡介导的过程。直接运输的例子包括依赖于PI(4,5)P2的FGF2孔道形成，以及在焦亡（pyroptosis）过程中释放细胞因子的gasdermin孔道。基于囊泡的途径包括在ER-Golgi中间区室（ERGIC）中通过TMED介导的运输、GRASP依赖的CUPS（它使得饥饿诱导的蛋白质能够绕过高尔基体进行分泌），以及通过晚期内体（late endosomes）由MAPS介导的错误折叠蛋白质的运输。这些途径揭示了一个共同原理：细胞利用多种特定于情境的机制来在没有经典信号肽的情况下将蛋白质运输穿过膜。

部分摘录

非传统蛋白质分泌

细胞分泌蛋白质的能力对生物体生理至关重要，确保可溶性和膜结合蛋白能够到达细胞表面或细胞外环境。我们对这一过程的理解长期以来一直基于经典分泌途径，即新合成的蛋白质带有N端信号肽，由信号识别颗粒（signal recognition particle）引导至内质网（ER），随后通过SEC61转运蛋白复合体（SEC61 translocon）进行运输[1]

直接跨质膜运输

成纤维细胞生长因子2（FGF2）是一种强效的促有丝分裂剂，在血管系统发育和伤口愈合中起重要作用。此外，在病理生理条件下，FGF2还参与肿瘤诱导的血管生成，并作为癌细胞的生存因子。与依赖信号肽的经典ER-Golgi分泌途径不同，FGF2是通过直接跨质膜运输进入细胞外空间的（I型UcPS；图2）[22]：

进入过程

通过孔道辅助的运输

非传统分泌蛋白也可以通过质膜上的蛋白质孔道释放到细胞外，例如在焦亡过程中形成的GSDMD孔道。在巨噬细胞等先天免疫细胞中，当受到损伤相关分子模式（DAMPs）或病原体相关分子模式（PAMPs）的刺激时，特定的蛋白酶会将GSDMD切割成两个片段。活性的N端结构域随后转运到质膜的内层

在非传统分泌ERGIC中的运输

TMED10是一种I型单次跨膜蛋白，最近被证实是负责IL-1β及其他无信号肽分泌蛋白（包括IL-1家族的成熟形式、半乳糖凝集素和Tau）非传统运输的核心转运蛋白[15]。在蛋白脂质体（proteoliposomes）中，TMED10寡聚体能够将IL-1β转运穿过膜；当腔内伴侣蛋白HSP90B1和胞质伴侣蛋白HSP90AB1存在时，这种活性显著增强[15]。IL-1β的运输需要

GRASP：绕过高尔基体的运输途径

对Dictyostelium进行营养剥夺的研究首次表明，GRASP家族成员——黏菌中的GrpA、酵母中的Grh1以及哺乳动物细胞中的GRASP55/GRASP65——参与了独立于经典ER-Golgi运输途径的分泌过程，特别是对于AcbA/Acb1蛋白家族[63]。后续在酵母中的研究表明，Grh1是饥饿诱导的Acb1分泌途径中的关键成分[64]。在营养压力下，Grh1会在内质网附近积累

与蛋白质错误折叠相关的分泌

与蛋白质错误折叠相关的分泌（MAPS）代表了一种新兴的III型UcPS途径，专门促进错误折叠的可溶性蛋白质单体或寡聚体的运输[11]。这种机制作为一种蛋白质质量控制系统，有助于维持细胞内的蛋白质稳态。从机制上看，错误折叠的蛋白质最初被内质网驻留的去泛素化酶USP19招募[11]。随后，在伴侣蛋白HSC70及其

结论性意见和关键问题

越来越明显的是，无信号肽的蛋白质根据其类型和生理环境利用不同的运输机制。已经定义了两大类非传统蛋白质分泌（UcPS）途径：不依赖囊泡的途径和依赖囊泡的途径。在过去二十年里，FGF2一直是作为不依赖囊泡的UcPS的典型代表，其独特的生物物理特性使其能够直接跨质膜运输。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

NG由中国国家重点研发计划（2025YFA0923000）资助。LG由中国国家自然科学基金（32225013, 32130023）、国家重点研发计划（2021YFA0804802）和新基石科学基金会资助。WN由德国研究基金会（DFG SFB 1638/P11, DFG SFB/TRR 186/A1, DFG Ni 423/12-1 和 DFG Ni 423/13-1）资助。