《Environmental Research》：Arsenic exposure at birth, socioeconomic status, and epigenetic aging among adults in northern Chile
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本研究探讨了在智利北部高砷饮水历史背景下，生命早期砷暴露对成年后表观遗传衰老的长期影响，并首次系统分析了社会经济地位（SES）在此关系中的调节作用。研究发现，出生时的砷暴露与数十年后的表观遗传年龄加速相关，且这种关联在低SES个体中尤为显著，而当前砷暴露则与特定DNA甲基化位点（CpG）的变化相关。该研究揭示了环境暴露与社会因素在驱动生物衰老中的复杂交互作用，为理解健康不平等和环境毒物的长期效应提供了新视角。
在地球上最干旱的地区之一——智利北部的阿塔卡马沙漠，一场持续了数十年的“自然实验”为科学家们提供了一个独特窗口，以窥探生命早期环境暴露如何对健康产生跨越一生的深远影响。上世纪50年代末至70年代初，由于引用了安第斯山脉富含天然砷的河水，该地区市政饮用水的砷浓度一度高达平均860μg/L，远超世界卫生组织（WHO）现行标准（10μg/L）的80余倍。这种极端而明确的暴露背景，使得该地区居民成为了研究砷长期健康效应的理想人群。大量生态学研究已发现，在子宫内或儿童早期暴露于高砷环境的个体，其成年后死于支气管扩张、急性心肌梗死以及膀胱、喉、肝、肾等癌症的风险显著增加，且这种风险在饮用水砷浓度下降后仍持续了30-40年。然而，这些关联背后的生物学机制，尤其是早期砷暴露是否在人体内留下持久、可测量的分子印记，仍不甚明晰。
与此同时，表观遗传学（Epigenetics）的进展为我们提供了新的工具。DNA甲基化（DNA methylation, DNAm）和基于其构建的“表观遗传时钟”（Epigenetic clocks）被视为反映生物衰老和早期生命暴露影响的敏感生物标志物。那么，出生时经历的这场高砷暴露，是否在数十年后，仍能在成年人的白细胞DNA上检测到特定的甲基化变化？它是否加速了其生物衰老的进程？此外，社会经济地位（Socioeconomic status, SES）作为一个关键的社会决定因素，是会加剧还是会缓冲砷暴露带来的健康风险？为回答这些问题，由斯坦福大学医学院领衔的研究团队，利用智利北部这一独特的队列和历史暴露数据，开展了一项深入的研究，相关成果已发表在环境健康领域知名期刊《Environmental Research》上。
研究人员开展此项研究主要运用了以下几个关键技术方法：首先，研究基于智利北部一项大规模人群为基础的砷与癌症病例对照研究中的健康对照者（n=358），构建了回顾性队列。关键暴露数据来源于可追溯至1950年代的详细历史市政饮用水砷浓度记录，并将每位参与者出生年份和居住地信息与之精确链接，从而精准分配了其出生时的砷暴露浓度。其次，利用Illumina MethylationEPIC v2.0 BeadChip芯片，对参与者血液样本中的全基因组超过90万个CpG位点的DNA甲基化水平进行了高通量检测。数据处理采用SeSAMe等标准化流程。再者，研究计算了10种经过验证的表观遗传衰老生物标志物，包括Hannum时钟、Zhang时钟、PC-PhenoAge（表型年龄）、DunedinPACE（衰老速度）等，以多维度评估生物衰老。最后，通过线性回归模型（如使用limma进行表观基因组关联分析EWAS）评估砷暴露与DNAm及表观遗传年龄加速（Epigenetic Age Acceleration, EAA）的关联，并纳入了砷暴露与SES的相乘交互项进行效应修饰分析。
研究结果
3.1. 参与者特征
最终分析样本包括358名参与者，平均年龄65.7岁，女性占65.9%。其中145人（40.5%）出生时饮用水砷浓度属于高水平（≥50μg/L，均值为151.9μg/L），213人（59.5%）为低水平（<50μg/L，均值5.5μg/L）。高暴露组参与者更年轻，欧洲裔比例更高，社会经济地位（SES）相对较高。
3.2. 砷暴露的表观基因组关联分析
分析发现，出生时砷暴露与任何CpG位点的甲基化均无显著关联，没有位点达到Bonferroni校正的显著性阈值。相比之下，当前尿砷水平则显示出强烈的表观遗传信号，在基础模型中发现了9个达到Bonferroni显著性阈值的CpG位点，而在考虑SES交互作用的模型中，显著位点多达107个。其中5个位点（如cg07376134 (GSG1L)、cg23955093 (SPG11)等）与此前美国“强心研究”（Strong Heart Study, SHS）中尿砷EWAS的结果存在重叠，为研究发现提供了外部验证。SES分层分析表明，这些关联主要由低SES个体驱动。例如，cg06727855 (COX6C) 位点的甲基化与尿砷的关联仅在低SES组中显著。通路富集分析显示，在低SES个体中，差异甲基化基因富集于帕金森病、肌萎缩侧索硬化等神经退行性疾病相关通路；而在高SES个体中，则富集于长寿调节和炎症信号通路。
3.3. 砷暴露与表观遗传衰老生物标志物的关联
与CpG水平的阴性结果不同，出生时砷暴露与多种表观遗传衰老加速指标呈现显著关联。出生时砷浓度每增加一倍，与Hannum时钟（b = 0.11年）和Zhang时钟（b = 0.03年）的加速显著相关。将暴露定义为二分变量（≥50 vs. <50μg/L）时，出生在高砷地区者，其Skin and Blood时钟、Zhang时钟的年龄加速值更高，并且通过PC-DNAmTL估算的端粒长度更短。
社会经济地位（SES）显著修饰了出生时砷暴露与表观遗传衰老的关联。 对于PC-PhenoAge（表型年龄加速）和DunedinPACE（衰老速度），砷暴露与SES存在显著的统计学交互作用。SES分层分析清晰地揭示，出生时砷暴露与PC-PhenoAge和DunedinPACE加速的关联，完全由低SES个体驱动。在低SES组中，出生砷浓度每增加一倍，PC-PhenoAge加速0.16年，DunedinPACE加速0.0035单位/年；而在高SES组中，未观察到显著关联。当使用累积终生砷暴露指标时，观察到与Hannum、Zhang、PC-PhenoAge时钟更强的正关联，以及与PC-DNAmTL（端粒长度）的负关联。而当前尿砷水平与任何表观遗传衰老指标均无显著关联。
研究结论与讨论
本研究在智利北部这一独特的高暴露背景下，首次系统揭示了生命早期砷暴露对成年后表观遗传衰老的长期影响，并明确了社会经济地位在此过程中的关键调节作用。核心结论可归纳为两点：第一，生命早期（出生时）的高砷暴露，与数十年后成年期的表观遗传年龄加速显著相关，表现为多个预测时序年龄的“时钟”（如Hannum、Zhang）走得更快，以及端粒长度的缩短。然而，这种长期效应并未在单个CpG位点的甲基化水平上留下广泛的、可被EWAS检测到的显著“印记”。第二，当前（成年期）的砷暴露，则与广泛的CpG特异性甲基化变化相关，这提示DNA甲基化对砷的响应可能是动态的，更反映近期或持续的暴露状态。尤为重要的是，社会经济劣势（低SES）显著放大了砷暴露的有害影响。不仅当前砷暴露相关的CpG甲基化变化主要集中在低SES群体，而且出生时砷暴露导致的表型年龄加速和衰老速度加快，也仅在低SES个体中显著。这有力支持了“社会表观遗传易感性”的概念，即环境毒物与社会劣势共同作用，加剧生物衰老进程。
本研究的意义重大。首先，它将环境流行病学与表观遗传学前沿相结合，利用“表观遗传时钟”这一整合性生物标志物，捕捉到了早期砷暴露对生物衰老的长期、累积性效应，为理解此类暴露导致后期慢性疾病的机制提供了新见解。其次，研究明确将社会经济地位作为效应修饰因子纳入分析，深刻揭示了健康不平等的生物学基础——相同的环境暴露，对不同社会经济背景的个体可能产生差异化的健康风险，低SES群体承受了双重负担。这提示，公共卫生干预在降低环境砷暴露的同时，必须协同推进社会公平，才能更有效地促进全民健康老龄化。尽管研究存在一些局限性，如出生砷暴露为生态学评估、SES为成年期测量等，但智利北部独特的地理与暴露历史在很大程度上降低了暴露错分的可能，而成年SES在流动性较低的社会中也常可反映长期的社会经济状况。该研究的发现强调了从生命历程视角，综合考虑早期环境暴露和终生社会背景，对于理解慢性病风险和制定精准预防策略至关重要。
