《Frontiers in Immunology》：Mitochondrial dysfunction in immune cells during the perioperative period: mechanisms, emerging therapeutic strategies, and implications for multi-organ protection
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这篇综述深入探讨了围术期免疫细胞线粒体功能失调在多器官损伤中的核心作用。作者系统阐述了手术应激（如缺血-再灌注损伤、麻醉暴露）如何引发线粒体损伤相关分子模式（mtDAMPs）的释放，并激活固有免疫受体（如TLR9、NLRP3），导致过度的无菌性炎症。同时，线粒体功能障碍会重塑免疫细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞）的代谢，导致免疫失衡。文章还重点评述了以线粒体为靶点的治疗策略（如线粒体靶向抗氧化剂、代谢重编程药物、线粒体移植等），为通过精准调控免疫细胞线粒体功能以实现围术期多器官保护提供了前沿见解。
在心脏、神经、肝脏和肾脏等大手术中，术后器官功能障碍仍然与较差的预后和显著的死亡率直接相关。这背后有一个关键的驱动者：线粒体。它不仅是细胞的“动力工厂”，更是免疫反应的关键调控中枢。手术创伤、缺血-再灌注等压力会“损伤”免疫细胞的线粒体，引发一系列连锁反应，最终可能导致器官损伤。这篇综述旨在梳理其中的“罪魁祸首”，并展望潜在的“修复”方案。
围术期免疫细胞线粒体功能障碍的机制
手术期间，组织损伤和缺氧导致细胞坏死，将线粒体内容物“泄露”到循环中。由于与细菌同源，这些成分，如线粒体DNA（mtDNA）、N-甲酰化肽、心磷脂等，被免疫系统视为“危险信号”，统称为线粒体损伤相关分子模式（mtDAMPs）。
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mtDAMPs释放与固有免疫激活：这些mtDAMPs能强力激活免疫细胞。例如，细胞外的mtDNA可被内体中的TLR9识别，触发促炎细胞因子如IL-6、TNF-α的爆发。进入细胞质的mtDNA还能激活cGAS-STING通路，诱导I型干扰素。同时，心磷脂外露和ATP释放可促进NLRP3炎症小体的组装，导致IL-1β和IL-18成熟。这些通路共同作用，引发了一场类似脓毒症的“无菌性”炎症风暴，即系统性炎症反应综合征（SIRS）。
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免疫细胞自身的代谢重编程与功能障碍：手术应激不仅从外部“攻击”免疫系统，还会从内部“扰乱”免疫细胞的能量供应。线粒体功能障碍会重塑免疫细胞代谢：
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中性粒细胞：线粒体受损会导致活性氧（ROS）爆发加速，功能受损，并促进中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的形成，这可能加剧组织损伤。
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巨噬细胞：其功能表型（促炎的M1型或抗炎/修复的M2型）与代谢紧密相连。M1型巨噬细胞依赖糖酵解，而M2型依赖氧化磷酸化。手术后的炎症环境容易将巨噬细胞“锁定”在M1状态，若其线粒体功能同时受损，则无法有效转向M2表型以促进愈合，从而延长炎症。
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T淋巴细胞：T细胞的活化、增殖和记忆形成高度依赖线粒体代谢的灵活性。手术应激可破坏这种灵活性，导致T细胞耗竭或凋亡，表现为术后淋巴细胞减少和感染风险增加。这背后可能与PD-1等抑制性受体上调，进而抑制线粒体生物合成有关。
缺血-再灌注损伤：线粒体功能障碍的核心轴心
在心脏搭桥、器官移植等涉及血流阻断的手术中，缺血-再灌注（IR）是导致线粒体损伤的核心机制。缺血时，线粒体内琥珀酸积累。再灌注时，琥珀酸被迅速氧化，通过线粒体复合物I驱动反向电子传递，产生大量ROS。这会导致钙超载，并可能打开线粒体通透性转换孔（mPTP）。mPTP的持续开放是细胞死亡的“不可逆点”，导致更多mtDAMPs释放，形成一个“组织损伤→mtDAMPs释放→免疫激活→更多组织损伤”的正反馈循环，最终可能引发多器官功能障碍。
新兴的线粒体靶向治疗策略
鉴于线粒体的核心地位，针对其功能的治疗策略为围术期器官保护提供了新方向。
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药物治疗：
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线粒体靶向抗氧化剂：如MitoQ和SS-31（Elamipretide），它们能特异性地在线粒体内积累，清除ROS，稳定心磷脂，防止mPTP开放，从而在临床前模型中减轻器官损伤。
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炎症通路抑制剂：靶向mtDAMPs下游的激活通路，如使用TLR9拮抗剂阻断mtDNA信号，或使用NLRP3炎症小体抑制剂（如MCC950）来减少IL-1β的产生。
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代谢调节剂：如糖尿病药物二甲双胍，它可激活AMPK，促进线粒体自噬（清除受损线粒体），并具有抗炎作用。酮体β-羟基丁酸（BHB）也能直接抑制NLRP3炎症小体。
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麻醉药物：某些麻醉药本身具有器官保护作用。例如，挥发性麻醉药（如七氟醚）可通过轻度解偶联线粒体等机制诱发缺血预适应；右美托咪定则被证实能减轻炎症、保存线粒体超微结构和功能，临床研究显示其可降低心脏术后急性肾损伤和房颤的发生率。
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生物与细胞治疗：
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线粒体移植：这是一种革命性的概念，即将健康的线粒体（通常来自患者自身）直接输注到受损组织或细胞中。临床前研究和早期临床试验（如在儿童心脏手术中）显示，自体线粒体移植能改善心肌功能，促进恢复。
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基因治疗：通过基因手段增强免疫细胞的线粒体功能。例如，在T细胞中过表达线粒体生物合成的主调控因子PGC-1α，可增加其线粒体含量和呼吸能力，从而增强抗肿瘤功能。
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增强线粒体质量调控：使用药物（如尿石素A）或生活方式干预（如运动）来增强线粒体自噬和生物合成，促进受损线粒体的清除和新线粒体的生成，从而提升免疫细胞的代谢适应力和功能。
挑战与展望
尽管前景广阔，但线粒体靶向治疗仍面临挑战。需要确定最佳的治疗时间窗（例如，在mPTP“安全返回点”之前干预）。患者分层也至关重要，老年或伴有糖尿病等基础疾病的患者，其免疫细胞线粒体储备可能更差，是干预的重点人群。未来，将线粒体功能评估整合到围术期监测中，并结合多组学技术，有望实现更精准的个体化治疗。
总结
围术期免疫细胞线粒体功能是连接手术创伤与多器官结局的关键桥梁。通过靶向线粒体功能障碍的机制——无论是阻止mtDAMPs的释放，还是修复免疫细胞自身的代谢缺陷——我们有望打破炎症与免疫抑制的恶性循环。这代表着从传统的广谱抗炎策略，向精准的免疫代谢治疗范式的转变，为最终改善外科患者的预后开辟了充满希望的新前沿。
