《Advanced Science》：Autoimmune Encephalitis in Acute Care—Pathology, Diagnosis, and Management
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本文深入综述了自身免疫性脑炎在急重症监护中的诊疗挑战与进展。文章系统阐述了AE的病理生理机制、多样化的临床表现（如癫痫持续状态、严重自主神经功能障碍），并详细介绍了以抗体检测为核心的诊断策略及从一线到新型靶向治疗的免疫疗法阶梯。特别强调了危重AE患者的多学科管理、神经急症的支持治疗及远期预后，为临床医生提供了宝贵的实践指导。
自身免疫性脑炎（AE）已从一个罕见病的集合，转变为急性或亚急性不明原因神经功能障碍的重要鉴别诊断。过去，大量病例被归为“不明原因脑炎”，而随着越来越多特异性神经元自身抗体的发现和临床认识的提高，AE作为非感染性脑炎重要病因的地位日益凸显。相当比例的患者会发展出危及生命的并发症，需要住院甚至入住重症监护室（ICU），这给诊断和治疗带来了独特挑战。
病理生理标志与AE分类
AE的核心是异常免疫反应靶向神经元自身抗原。其机制涉及抗体介导的神经元功能障碍或T细胞介导的神经元损伤，常由感染或潜在肿瘤触发。靶向细胞内抗原的自身抗体（如抗-Hu、抗-Yo、抗-Ma2），也称为副肿瘤抗体，通常是副肿瘤神经综合征的标志，其首要机制被认为是T细胞介导的神经元毒性反应，导致不可逆的神经元死亡。谷氨酸脱羧酶65（GAD65）抗体则较为特殊，虽然GAD65是细胞内酶，但与之相关的AE有时对免疫治疗有反应。区分细胞表面抗原介导和细胞内抗原相关的AE在ICU中至关重要，因其直接影响预后以及对免疫治疗的预期强度和疗效。细胞表面抗原相关AE即使经过严重的ICU病程，仍有较大的功能恢复期望。AE的诱因多样，感染后AE可发生于感染之后，例如单纯疱疹病毒性脑炎已被报道可触发N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体，这提示了一个与ICU诊断相关的“二次打击”模型。在这种情况下，初始感染性检查可能为阳性，但继发的自身免疫过程可能出现，延长或恶化ICU住院时间。这需要即使在初步感染诊断确立后，仍需持续监测是否向自身免疫转化。
流行病学与ICU负担
AE的流行病学影响，特别是其对重症监护的负担，现已被认为是巨大的。估计所有病因脑炎的年发病率高达每10万人12.6例，其中约20%–30%被认为具有自身免疫起源。基于人群的研究表明，AE的患病率约为每10万人13.7例，这一数字与所有感染性脑炎的总患病率相当。由于历史上许多病例被标记为“特发性”以及诊断能力的不断进步，这个数字甚至可能被低估。AE是神经重症监护的一个重要且可能未被充分认识的组成部分。近70%的患者在指数住院期间需要重症监护，包括30%–40%的抗体阴性病例，且住院时间延长（平均ICU住院时间为22天）。这些需求对资源分配有影响，需要神经科、风湿科和免疫科会诊，以及免疫治疗的实施和疾病及治疗相关并发症的预防。
危重AE患者的临床表现与神经急症
ICU中的AE患者常表现出亚急性起病的神经系统症状，在数周至不到三个月内进展。这些症状可能包括记忆缺陷、意识状态改变、行为变化、精神病或癫痫发作。ICU中的临床表现多样且通常严重，反映了免疫介导攻击所针对的特定神经解剖位置。一项针对ICU中抗体阴性AE患者的研究揭示了常见表现，如意识受损、精神症状、癫痫发作、运动障碍或肌张力障碍、语言问题、脑干功能障碍、无力和自主神经功能障碍。多种严重神经急症的共存给ICU管理带来了独特挑战。
癫痫是许多AE综合征的标志，其进展为癫痫持续状态（SE）或难治性癫痫持续状态（RSE）是入住ICU的主要原因。AE日益被认为是新发难治性癫痫持续状态（NORSE）的常见原因。AE相关RSE的管理面临双重挑战：使用日益强效的抗癫痫药物（包括麻醉诱导的爆发抑制）来抑制癫痫发作，同时用并行的免疫疗法积极治疗潜在的免疫失调。这种双重关注是AE相关RSE所独有的，需要重症医生和神经科/免疫科医生的密切合作。
严重的自主神经功能障碍和心血管不稳定是ICU管理的AE患者中常见且可能危及生命的并发症。这些并发症可表现为显著的心血管不稳定，包括不稳定的血压、快速性或缓慢性心律失常、与感染无关的发热或低体温、中枢性通气不足或过度通气、胃肠道动力障碍、流涎过多和多汗。自主神经不稳定的存在不仅带来管理挑战，还预示对一线免疫治疗反应不佳，并与不良结局相关。这表明自主神经功能障碍是疾病过程的核心表现，反映了免疫系统对脑干和下丘脑中关键自主控制中心的攻击。
许多ICU中的AE患者意识水平显著下降，范围从嗜睡、昏睡到木僵和深度昏迷。昏迷可能是首发特征，也可能在ICU病程中由于脑炎的直接效应、未控制的癫痫、颅内压升高或用于管理躁动或SE的镇静药物而发展。昏迷的深度和持续时间是重要的预后指标。呼吸衰竭也是AE患者入住ICU和需要机械通气的常见途径。这些患者的呼吸受损可能源于多种机制，例如脑干问题导致的中枢性通气不足、由于意识下降或吞咽问题引起的吸入性肺炎、呼吸肌无力，或在癫痫发作或深度镇静期间需要呼吸支持。
各种显著的亢进性运动障碍可能发生，特别是在NMDAR抗体脑炎中，包括面部运动障碍、舞蹈症和肌阵挛。紧张症，表现为缄默、木僵、摆姿势或刻板行为，也可能是一个突出特征。这些运动障碍可能严重、持续，并造成显著痛苦。有时，它们需要深度镇静和ICU住院监测，以确保患者安全、预防如衰竭或横纹肌溶解等并发症，或管理继发性并发症。识别特定的运动障碍可以为ICU中通常复杂的患者提供重要的诊断线索，可能有助于快速启动有针对性的抗体检测和适当的免疫治疗。急性躁动、精神病和谵妄也是AE常见的最初或突出表现，特别是在NMDAR抗体脑炎等综合征中。这些症状使ICU管理显著复杂化，常常需要身体约束或药物镇静，并可能掩盖其他神经体征的出现或意识状态的波动。精神症状的突出也可能导致初始误诊或延迟神经科会诊，特别是如果忽略了细微的神经体征。在ICU中，区分AE驱动的精神病或躁动与一般的ICU谵妄（由败血症、代谢紊乱或药物引起）是一个关键挑战。非典型的、快速进展的精神病表现，特别是伴有即使细微的神经体征时，应降低AE调查的阈值。
自身免疫性脑炎的诊断策略
在ICU中诊断AE因疾病的急性性质、与患者潜在的沟通困难以及症状与其他危重病症的重叠而面临独特挑战。因此，系统化和多模式的诊断方法至关重要。标准化的诊断标准，如Graus及其同事提出的标准，为将患者分类为可能、很可能或确定的AE提供了一个框架。这些标准即使在没有特定自身抗体结果的情况下也适用，强调亚急性起病的症状、特定的神经学发现以及合理排除其他诊断。应用这些标准促进了结构化的诊断过程，有助于早期考虑AE，并在高度可疑病例中启动经验性治疗。
AE的诊断通常需要在血清和脑脊液中检测到特定的神经自身抗体。强烈推荐进行脑脊液检测，因为脑脊液分析对特定抗体可能更敏感，且通常具有更高的特异性。建议使用全面的抗体组合检测，而不是连续的单抗体检测，以最大化诊断率并加速诊断。实验室方法学，包括基于细胞的测定与组织为基础的间接免疫荧光/免疫组织化学结合，被认为是优化敏感性和特异性的标准实践。然而，抗体检测结果可能需要数天到数周，常常需要根据临床怀疑做出经验性治疗决定。临床医生必须意识到假阳性或假阴性结果的可能性，并在患者临床表现和其他辅助检查数据的背景下解释所有抗体发现。相当一部分患者可能是抗体阴性，这使诊断进一步复杂化。
神经影像学在ICU中AE的诊断评估中起着至关重要的作用。脑磁共振成像（MRI）是基石，尽管在相当大比例病例中，尤其是在病程早期，它可能是正常的。当异常时，特征性发现包括T2加权或FLAIR高信号，通常位于内侧颞叶，或提示炎症或脱髓鞘的多灶性区域。如果初始影像学阴性但临床怀疑仍高，应考虑随访MRI，因为异常可能会演变。MRI对于排除其他诊断也至关重要。氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）作为一种在某些病例中可能更敏感的影像学方式正在兴起，即使在MRI正常或非特异性时也能揭示异常。描述了特定的代谢模式，FDG-PET可作为早期诊断和监测疾病活动的生物标志物。然而，PET发现的特异性仍在研究中，并且在病情不稳定的ICU患者中进行PET扫描存在后勤挑战。
脑电图在ICU环境中对于评估和管理AE患者也至关重要。连续脑电图监测对于检测癫痫发作（包括非惊厥性癫痫发作和非惊厥性癫痫持续状态）以及指导治疗至关重要。常见的脑电图发现包括背景活动的广泛性或局灶性减慢，而特定的模式，如NMDAR抗体脑炎中的“极度δ剧”，具有高度提示性。脑脊液分析对于支持AE的诊断以及关键地排除感染性病因是不可或缺的。提示中枢神经系统炎症的发现包括脑脊液细胞增多、蛋白质浓度升高、存在脑脊液特异性寡克隆带或IgG指数升高。然而，正常的脑脊液谱并不能排除AE，应常规检测脑脊液以排除常见感染性病因。
由于抗体阴性病例的存在、不典型表现以及需要排除广泛的模仿疾病，在ICU中诊断AE具有挑战性。进一步使过程复杂化的是全面检测和高级神经影像学的可及性、成本和及时性方面的潜在限制。相当一部分符合AE临床和辅助检查图像的患者，用当前商业检测方法无法检测到神经自身抗体。这种“抗体阴性AE”群体可能代表了一组未识别的抗体介导疾病或其他新的自身免疫机制。在疑似AE的ICU管理中，整合临床表现与血清学、脑脊液分析、脑电图和神经影像学发现的多模式检测的至高重要性再怎么强调也不为过。
自身免疫性脑炎的免疫治疗干预
AE治疗的主要手段是免疫治疗，旨在抑制异常的免疫反应并清除致病性自身抗体。在ICU环境中，患者通常病情严重，及时和适当地实施这些治疗至关重要。管理严重AE的一个原则是早期启动免疫治疗。如果对AE有高度临床怀疑，并且其他诊断（特别是感染）已被合理排除，则应迅速开始治疗。治疗理想上不应因等待确切的自身抗体结果而延迟。建议采用多学科团队方法，涉及神经科医生、重症医生、免疫学家/风湿病学家、微生物学家和肿瘤学家（如果怀疑副肿瘤综合征），以指导这些患者的复杂管理。在许多脑炎患者中，在脑脊液分析前区分感染性和自身免疫性病因可能很困难；因此，在排除感染之前，始终建议开始经验性抗微生物治疗，覆盖中枢神经系统。常见做法是开始中枢神经系统剂量的静脉阿昔洛韦和标准细菌性脑膜炎覆盖，以及为易感人群（包括老年人、新生儿或免疫功能低下患者）添加静脉阿莫西林以覆盖李斯特菌。如果脑脊液细菌和HSV/VZV研究结果阴性，可随后停用抗生素和阿昔洛韦。
一线免疫疗法通常包括大剂量静脉皮质类固醇、血浆置换和静脉注射免疫球蛋白。这些可以作为单一疗法、序贯使用，或者越来越多地联合使用，特别是在严重病例中。静脉甲基强的松龙是常见的一线选择。皮质类固醇发挥广泛的抗炎和免疫抑制作用，包括减少白细胞迁移和炎症细胞因子产生，并且它们具有良好的中枢神经系统渗透性。虽然广泛使用，但其疗效可能有所不同，一些研究表明，在特定的AE人群中，PLEX与皮质类固醇联合使用可能比单独使用皮质类固醇产生更好的结果。然而，在ICU重症抗体阴性AE患者中的一个关键发现是，大剂量皮质类固醇治疗与不良功能结局独立相关。大剂量类固醇的ICU特定并发症众多，包括高血糖、感染风险增加、谵妄或精神病、电解质紊乱、液体潴留、胃肠道出血和类固醇诱导的肌病。长期使用需要预防耶氏肺孢子菌肺炎。静脉注射免疫球蛋白，通常以总剂量2 g/kg，分2-5天给予，被认为通过多种免疫调节机制起作用，包括中和自身抗体、调节Fc受体功能、抑制补体激活以及改变B细胞和T细胞功能。通常在几天到几周内可见临床获益。有随机对照试验证据支持静脉注射免疫球蛋白在LGI1/CASPR2抗体阳性AE中的疗效。在ICU中，潜在并发症包括头痛、无菌性脑膜炎、血栓栓塞事件风险低、急性肾衰竭、容量负荷过重，以及在IgA缺乏个体中罕见的过敏反应。血浆置换涉及去除患者的血浆并用白蛋白或新鲜冰冻血浆替换，从而从循环中物理去除致病性自身抗体、免疫复合物和其他炎症介质。典型疗程包括在10-14天内每隔一天进行5-7次置换。在表现特别严重的患者中，如快速进展性疾病、严重自主神经功能障碍、难治性癫痫持续状态或中枢性通气不足，可能优选血浆置换。可在几天到几周内观察到临床改善。ICU特定并发症包括低血压、电解质失衡、凝血病以及与中心静脉导管置入相关的风险。对于严重AE患者，加拿大共识指南建议开始联合治疗，即大剂量皮质类固醇联合静脉注射免疫球蛋白或血浆置换，以最大化危重患者获得快速和强效反应的机会。
大约20%–50%的AE患者对一线治疗反应不足，被认为是难治性的。对于这些患者，特别是ICU中的患者，有必要升级到二线治疗。如果在启动一线治疗后5-10天（反映重症监护的紧迫性，比轻症疾病常引用的2-4周时间更短）没有临床改善或患者恶化，通常会考虑这一点。升级的时机是一个关键的决策点；在ICU中，长时间无效的一线治疗可能是有害的，不断发展的认识支持在无反应者中更早考虑二线药物。利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体，可消耗表达CD20的B细胞，是细胞表面抗体相关AE和抗体阴性AE的首选二线疗法，在这些情况下通常具有相对有利的疗效和安全性。已显示可改善难治性病例的结局，也可用作维持治疗以预防复发。典型的成人剂量是1000 mg静脉注射，2周后重复，或375 mg/m2每周一次，共4周。ICU注意事项包括输液反应风险、迟发性中性粒细胞减少、低丙种球蛋白血症以及感染风险增加，包括乙型或丙型肝炎或结核病的再激活（给药前筛查至关重要）。治疗效应通常需要数周才能显现。环磷酰胺是一种烷化剂，通过靶向B细胞和T细胞发挥更广泛的免疫抑制作用。对于与细胞内抗体相关的副肿瘤性AE，它被优先推荐为二线药物，其中T细胞介导的损伤是主要的。它也用于其他难治性AE病例。剂量通常是脉冲式静脉注射。ICU注意事项包括显著的骨髓抑制、出血性膀胱炎、恶心/呕吐、脱发以及不孕和继发性恶性肿瘤的长期风险。与利妥昔单抗类似，其治疗效果并非立竿见影。
IL-6通路抑制剂，如托珠单抗和萨特利珠单抗，通过阻断白细胞介素-6（一种参与B细胞分化、T细胞增殖和浆细胞存活的关键细胞因子），提供了一种靶向免疫调节方法。有新出现的证据表明它们对其他治疗难治的AE，包括NMDAR抗体脑炎有效。萨特利珠单抗目前正在CIELO III期临床试验中研究，用于NMDAR和LGI1抗体相关AE。ICU注意事项包括感染风险、中性粒细胞减少、肝酶升高，以及罕见的胃肠道穿孔或脱髓鞘疾病。蛋白酶体抑制剂，如硼替佐米，靶向并消耗产生抗体的浆细胞，这些浆细胞通常对利妥昔单抗等B细胞耗竭疗法耐药。硼替佐米在对一线和二线疗法难治的AE患者（特别是那些患有NMDAR抗体脑炎和CASPR2抗体相关AE的患者）的病例报告和小型系列中显示出前景。Generate-Boost II期临床试验正在评估硼替佐米用于先前接受过利妥昔单抗的血清阳性AE患者。ICU注意事项包括胃肠道副作用、带状疱疹再激活风险、血液学毒性、周围神经病变和心血管功能障碍。其他B细胞/浆细胞靶向疗法，如伊奈利珠单抗，以及新生儿Fc受体抑制剂，如罗扎尼利珠单抗，也正在研究中。越来越多的靶向免疫疗法进入临床试验，标志着AE治疗向更个性化和潜在更少广泛免疫抑制的方法转变。在ICU中，这可能转化为对难治性患者更有效的抢救选择，与传统的广谱免疫抑制剂相比，可能具有改善的安全性。然而，这些新药也需要仔细的患者选择（通常由生物标志物指导）以及对其独特毒性特征的警惕管理。
治疗重症AE所需的积极免疫疗法在ICU中创造了一种“双刃剑”情景：这些治疗可以挽救生命，但在已经生理脆弱的患者中也会带来严重并发症的实质性风险。管理这些不良事件的一般原则包括：机会性感染的预防、在启动强效免疫抑制前筛查潜伏感染、对每种药物特定并发症的警惕监测，以及持续仔细的风险效益评估，特别是在有多种合并症、活动性感染或免疫严重抑制的患者中。
一般ICU管理注意事项
除了免疫治疗，AE患者的ICU管理还涉及积极治疗特定的神经急症和全面的支持治疗。AE中的难治性癫痫持续状态需要多方面的方法。初始管理包括紧急给予苯二氮?类药物，如果癫痫持续，则添加二线抗癫痫药物。对于对这些药物难治的癫痫，则使用静脉麻醉剂的持续输注，在持续脑电图监测的指导下进行。氯胺酮，一种NMDAR拮抗剂，在难治性癫痫持续状态中的使用日益增加，这可能与NMDAR抗体脑炎特别相关。为了有效控制AE相关难治性癫痫持续状态中的癫痫发作，必须与抗癫痫药物同时给予积极的免疫治疗，强调解决自身免疫性病因至关重要。在超级难治性癫痫持续状态的病例中，可以考虑其他干预措施，包括生酮饮食、治疗性低温、电休克疗法、脑脊液引流，以及在确定局灶性起源时罕见的紧急切除性癫痫手术。新发难治性癫痫持续状态或发热感染相关癫痫综合征的管理，常常需要专门的跨学科团队和早期积极的免疫治疗。
严重的自主神经功能障碍是ICU管理的AE患者中常见且严重的并发症，可能反映了对自主神经控制中心的直接免疫攻击或广泛的炎症。它可表现为不稳定的血压、心律失常、体温不稳定、中枢性呼吸障碍、胃肠道动力障碍、流涎过多和多汗。管理主要是支持性和对症的。持续的血流动力学监测至关重要。严重的心动过缓或心搏停止可能需要临时或永久性心脏起搏。低血压可能需要液体复苏和血管升压药支持，而高血压危象则用静脉抗高血压药物治疗。快速性心律失常可用β-受体阻滞剂或其他抗心律失常药物治疗，但需注意潜在的致心律失常作用或加剧血压不稳定的可能性。应积极用外部或内部冷却方法处理高热。仔细注意液体平衡和纠正电解质异常至关重要。应避免或极其谨慎使用已知会加重自主神经功能障碍的药物。严重的自主神经功能障碍的存在可以是疾病严重程度的标志，也是死亡率和发病率的直接促成因素，可能影响升级免疫治疗的决定。
机械通气在严重AE中经常需要，原因是意识水平下降、中枢性通气不足、在癫痫持续状态或严重躁动期间无法保护气道，或呼
