《Histopathology》：Calcification and tumour-infiltrating lymphocytes predict upgrade of human epidermal growth factor 2 (HER2)-negative ductal carcinoma in situ diagnosed on core needle biopsy
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随着乳腺导管原位癌（DCIS）去强化治疗理念的演进，如何精准识别活检诊断后升级为浸润性癌的低风险患者至关重要。本研究针对此临床难题，通过对228例经芯针活检（CNB）诊断为纯DCIS的病例进行回顾性分析，发现肿瘤微环境（TME）特征——特别是钙化与基质肿瘤浸润淋巴细胞（sTILs）——是预测升级风险的独立因子，尤其在HER2阴性亚组中具有重要意义，为临床决策提供了新的病理学依据。
在乳腺癌的筛查与诊断中，导管原位癌（DCIS， ductal carcinoma in situ）作为一种非浸润性癌前病变，其处理策略正面临一场静悄悄的革命。过去，手术切除几乎是标准答案，但越来越多的人意识到，并非所有DCIS都会“越界”发展为具有转移潜能的浸润性乳腺癌（IBC， invasive breast cancer）。过度治疗带来的身心负担与低风险病灶的“和平共处”可能性，促使临床实践向“去强化治疗”和“主动监测”探索。然而，这里存在一个关键的“信息差”：医生在患者进行手术前，通常仅依靠影像引导下的芯针活检（CNB， core needle biopsy）来获得诊断。有相当一部分在活检中显示为“纯”DCIS的病灶，在后续完整的手术切除标本检查中，会被“升级”诊断为含有微浸润甚至明显的浸润性癌成分。这种诊断升级率平均可达25.9%，意味着超过四分之一的患者可能因初始诊断的局限性，而面临治疗不足或决策延误的风险。因此，在活检诊断阶段，如何像一位经验丰富的侦探，从有限的组织样本中寻找那些暗示着“入侵”即将发生的蛛丝马迹，从而精准区分出高风险与低风险患者，成为了优化临床管理、实现个体化治疗的核心挑战。
近期发表在《Histopathology》上的一项研究，正是为了破解这一难题。研究团队回顾性分析了来自三家医院的228例经CNB诊断为纯DCIS、并后续接受了手术切除的病例，旨在系统性地探索与诊断升级相关的临床、病理及肿瘤微环境特征，特别是关注了不同人表皮生长因子受体2（HER2， human epidermal growth factor 2）状态下的差异。
研究采用了回顾性队列研究设计。病理学家团队对入选的芯针活检及对应手术切除标本的病理切片进行了系统的盲法复审。评估指标极为详尽，涵盖了采样充分性（如穿刺针数、总组织长度）、肿瘤内在特征（如核分级、坏死、生长方式、累及的最大导管大小）以及肿瘤微环境（TME， tumour microenvironment）特征（如基质肿瘤浸润淋巴细胞[sTILs， stromal tumour-infiltrating lymphocytes]的百分比、钙化的有无与位置、导管周围中性粒细胞浸润等）。sTILs被评估为导管周围0.5毫米基质区域内被单个核细胞（包括淋巴细胞和浆细胞）占据面积的连续百分比。钙化被区分为位于DCIS内或间质中，并测量其大小。所有病例的雌激素受体（ER， Oestrogen receptor）、孕激素受体（PR， progesterone receptor）和HER2状态均按照最新国际指南进行评估。统计学分析用于鉴定与升级（分为任何浸润、微浸润和明显浸润）显著相关的因素，并进行了按HER2状态分层的亚组分析。
结果
队列特征
总计228例患者入选，中位年龄50岁。在手术切除后，82例（36.0%）出现了升级，其中22例（占总升级数的26.8%）为微浸润（浸润灶最大径≤1.0毫米），60例（73.2%）为明显浸润（>1.0毫米）。
DCIS特征与升级的相关性
分析发现，升级（任何浸润）与可触及肿块、切除标本中更大的肿瘤尺寸、多灶性DCIS显著相关。在活检采样特征上，穿刺针数较少、总组织长度较短、最长单条组织长度较短也与更高的升级风险相关。肿瘤内在特征中，累及的导管尺寸较大、高级别核分级以及存在坏死是升级的风险因素。一个有趣且重要的发现是，钙化的存在，特别是位于DCIS管腔内的钙化，与升级风险呈负相关。在肿瘤微环境方面，导管周围存在中性粒细胞浸润与升级相关。
进一步区分微浸润和明显浸润的分析显示，某些特征与微浸润更相关（如更大的累及导管尺寸），而有些则与明显浸润更相关（如可触及肿块、无坏死、无钙化）。
按HER2表达状态分层的升级相关特征分析
鉴于HER2表达被认为是DCIS复发和共存浸润的风险因素，研究进行了分层分析。在HER2阴性亚组中，升级率为35%。除了上述一些共性特征（如可触及肿块、大肿瘤、少针数、高级别）外，钙化的缺失（尤其在DCIS内）以及较高的sTILs（>10%）水平，在HER2阴性亚组中与升级（特别是明显浸润）显示出显著或强烈的趋势性关联。而在HER2阳性亚组中，钙化和sTILs与升级的关联性则不明显。
多因素分析
多因素逻辑回归分析确认，在HER2阴性癌症中，钙化的缺失和较高的sTILs水平是预测明显浸润的独立风险因素。
结论与意义
这项研究深入揭示了除传统临床病理特征外，肿瘤微环境特征在预测DCIS升级中的重要作用。其核心结论是：钙化（尤其是DCIS管内钙化）和较高的基质肿瘤浸润淋巴细胞（sTILs）水平，是预测HER2阴性DCIS在活检后升级为浸润性癌，特别是明显浸润的独立预测因子。 钙化在这里似乎扮演了一个“稳定”或“保护性”标志的角色，而其缺失可能暗示着更活跃、更具侵袭潜能的生物学行为。同时，较高的淋巴细胞浸润可能反映了机体免疫系统与更具侵袭性肿瘤细胞之间的激烈交锋。
这项研究的意义在于将病理评估从单纯的肿瘤细胞表征，扩展到包含钙化和免疫细胞浸润的肿瘤微环境背景，为乳腺癌病理诊断提供了新的维度。在临床实践中，尤其是在处理HER2阴性的DCIS病例时，病理医生可以在活检报告中系统性地评估并报告钙化（有无及位置）和sTILs的百分比。这些信息，结合采样充分性和核分级等传统指标，能够共同构成一个更精细的风险评估模型。这有助于临床医生更准确地区分高风险与低风险患者：对于具有高风险特征（如无钙化、高sTILs、高级别、取样不足）的患者，建议积极的手术治疗；而对于低风险特征聚集的患者，则可以为“主动监测”或更保守的治疗方案提供更坚实的依据，从而向着避免过度治疗、实现真正个体化管理的目标迈出关键一步。
