《Gut Microbes》：Dysregulated eating behaviour and microbiota-based interventions targeting eating disorders and food addiction
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本文系统综述了西方社会高加工、高适口性食物消费背景下，进食障碍(EDs)与食物成瘾(FA)的流行、病理机制及其与肠道菌群的关系。作者重点区分了神经性暴食症(BN)、暴食障碍(BED)与FA的异同，并详述了菌群失调在这些疾病中的作用。文章核心在于总结针对菌群-肠-脑轴的最新干预策略，包括益生元、益生菌、后生元、菌群移植(FMT)等，探讨了它们通过调节肠道菌群改善中枢与外周病理表观、作为预防和治疗靶点的潜力。综述结构清晰，为深入理解菌群在强迫性进食行为中的作用及开发新型疗法提供了全面视野。
西方社会对高加工、高适口性食物的普遍消费，增加了肥胖和强迫性进食行为的风险，后者包括食物成瘾(FA)和进食障碍(EDs)，如神经性暴食症(BN)和暴食障碍(BED)。这些行为可导致一系列健康后果，包括心血管和代谢疾病、认知障碍及精神健康问题。越来越多的证据表明，肠道微生物群在调节进食行为中扮演关键角色，这促使科学家们近年来致力于寻找与EDs和FA相关的特定微生物组特征。多种益生菌、益生元以及其他基于微生物群的干预措施已被提出，作为FA和EDs的潜在预防或治疗策略。
饮食行为失调
维持能量摄入与消耗平衡、从而稳定体重的机制涉及中枢与外周系统。在中枢神经系统(CNS)内，下丘脑(HPT)主要参与稳态调节，而中脑边缘系统则主要调控与奖赏相关的进食行为，这两个系统的功能相互关联。在健康状态下，稳态系统根据生理需求进行调节，而奖赏系统的活动则受生理需求和与适口食物及其线索相关的奖赏刺激共同调节。然而，当外周饥饿/饱腹激素、稳态系统与奖赏系统之间的通讯被打乱时，便可能导致饮食行为失调。易感个体大量摄入适口食物不仅会扰乱稳态系统，还会显著改变奖赏系统。最终，奖赏系统会压倒稳态系统，导致渴求感和动机增强，从而促进进一步过度进食，最终发展为肥胖及相关EDs。值得注意的是，除了饮食行为失调，认知、情绪和心理因素也在ED的发展中起作用。ED患者常表现出抑制控制受损、情绪失调和自我感知扭曲，这些都促进了向ED的转变。
神经性暴食症(BN)
BN的特征是对适口食物失去控制，导致暴食发作，即在短时间内反复发生过量进食行为。BN患者表现出对自身体重或体型的过度关注，这导致暴食后产生内疚和羞耻感，并最终引发补偿行为，如自我催吐或使用泻药、利尿剂等药物。除了这些行为，BN患者也可能通过禁食或过度运动来补偿高热量摄入。总体而言，这些行为开启了暴食-清除循环，促进了ED的发展。根据《精神障碍诊断与统计手册》第五版(DSM-5)，BN的确诊需要至少每周发生一次暴食-清除循环，持续三个月，而循环频率定义了BN的严重程度。尽管摄入了高热量食物，BN患者通常能维持稳定的体重。然而，BN与多种健康后果相关，主要影响心血管和胃肠道系统，导致电解质失衡、代谢和内分泌紊乱，以及因频繁接触胃酸而导致的口腔和牙齿损伤。此外，多个脑区在BN患者中受到影响，包括HPT、纹状体、脑岛、杏仁核、眶额皮质和前额叶皮层等。这些神经生物学改变与BN中观察到的食物摄入失控、奖赏和情绪处理失调有关。目前，BN治疗的金标准是认知行为疗法。在药物治疗方面，抗抑郁药是减少暴食发作的首选，因此氟西汀是目前FDA唯一批准用于治疗BN的药物。
暴食障碍(BED)
与BN类似，BED的特征是暴食发作，至少每周发生一次，持续三个月或更长时间。与BN的主要区别在于，虽然BED患者感到痛苦，也常经历与暴食相关的羞耻和内疚感，但他们不会采取补偿行为。因此，BED患者通常体重较高，肥胖风险增加。确诊BED，除了暴食发作，个体还必须表现出失控的迹象，例如进食过快、吃到不适的饱腹感、不饿时进食，或因尴尬或内疚而独自进食。暴食发作次数越多，BED越严重。由于肥胖是BED的常见共病，与肥胖相关的健康后果也与BED相关，包括心血管疾病、代谢和激素改变，以及炎症应激等。除了外周改变，中枢神经系统的变化也已被描述。BED与稳态和奖赏系统失调以及皮层功能受损密切相关，所有这些都导致了强烈的渴求、过度消费适口食物以及一旦开始进食就难以停止。认知障碍进一步阻碍了治疗效果，导致复发，并增加了发展成瘾行为的风险。最终，情绪障碍也常被观察到，焦虑和抑郁的患病率增加。鉴于BED和BN的相似性，认知行为疗法也被用作一种潜在的治疗策略，尤其是在药物治疗效果不显著时。至于药物策略，多项临床试验已证明托吡酯和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂具有积极作用。目前，FDA批准用于BED治疗的唯一化合物是利司哌酮，据推测其通过增加前额叶皮层(PFC)活性来增强抑制控制。
食物成瘾(FA)
FA是一种适应不良的进食行为，特征是对高适口食物的强迫性消费和对其摄入的失控。FA患者对适口食物及其相关线索有强烈的渴求，冲动性消费，食物不可获得时出现类似戒断的症状，并最终复发。尽管在神经生物学和行为上与药物成瘾有相似之处，FA尚未被DSM-5正式列为ED。尽管如此，DSM-5中物质使用障碍的标准已被调整用于FA，并开发了耶鲁食物成瘾量表2.0(YFAS 2.0)，这是目前用于诊断人类FA的唯一可用的自我报告问卷。在易感个体中长期过度消费适口食物会使奖赏系统失调，增强激励显著性，并通过正性强化促进进一步过度进食。随着时间的推移，这些神经适应性变化促使行为从目标导向转变为习惯性。奖赏系统的持续适应不良变化，加上食物不可获得时过度活跃的压力系统，最终诱发负面情绪状态，如紧张、焦虑和易怒，从而通过负性强化促进食物消费。最终，执行控制功能受损，如认知灵活性和自上而下的抑制控制丧失，促进了强迫性消费、渴求和复发。与FA相关的健康后果与其他EDs观察到的后果重叠。鉴于FA与肥胖、BED和成瘾在行为和神经生物学上的重叠，针对上述疾病的治疗策略可能有助于应对FA，其中最广泛建议的是推广健康生活方式、认知行为疗法和神经反馈训练。然而，迄今为止，尚无FDA批准的治疗FA的策略。
肠道微生物群及其潜在机制
肠道微生物群是细菌、病毒、古菌、原生动物和真菌的共生群落，定植于肠道，其中盲肠的丰度最高。通过发酵不可消化的碳水化合物和其他化合物，细菌会产生促进健康的代谢物，如短链脂肪酸(SCFAs)、神经递质及其前体，以及维生素等。SCFAs是结肠细胞的能量来源，也参与葡萄糖和脂质代谢。此外，SCFAs和其他代谢物与位于肠内分泌细胞顶侧的G蛋白偶联受体相互作用，导致胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、肽YY(PYY)和其他饱腹激素及肽类的产生，从而有助于食欲调节。同时，微生物群产生的神经递质，即γ-氨基丁酸(GABA)、多巴胺、谷氨酸和5-羟色胺，刺激肠神经系统，调节肠道蠕动、炎症反应、营养吸收和食欲激素分泌。在大脑中，这些神经递质可直接或间接调节进食行为。研究证实了肠道与大脑之间存在双向通讯，通过内分泌、免疫和代谢途径，即微生物群-肠-脑轴。肠道微生物群衍生的代谢物和其他成分可以通过刺激迷走神经与大脑通讯，迷走神经将信号传递到脑干，或进入体循环，穿过血脑屏障(BBB)，直接调节大脑功能。例如，SCFA醋酸盐已被证明可直接作用于HPT，而另一种SCFA丁酸盐则被认为通过抑制HPT弓状核中的NPY促食欲神经元来减轻体重。SCFAs在奖赏系统中也起作用，因为给予SCFAs可减少人类对适口食物奖赏的预期，并降低奖赏系统的活动。有趣的是，肠道细菌还能产生模拟肽，模拟α-黑素细胞刺激激素(α-MSH)和胰岛素的功能，进一步促进稳态食物摄入调节。事实上，大肠杆菌等已被证明可产生酪蛋白水解蛋白酶B同源蛋白(ClpB)。ClpB不仅能模拟厌食肽α-MSH并通过诱导饱腹感产生中枢效应，还能通过刺激肠道中PYY的产生而发挥外周作用。除了细菌代谢物，微生物群还可以通过细菌成分（如脂多糖(LPS)、肽聚糖和鞭毛蛋白）传递信息。科学家们已经证明了细菌鞭毛蛋白（其丰度随摄食而增加）刺激了模式识别受体Toll样受体5(TLR5)，该受体位于小鼠远端回肠和结肠的产生PYY的神经足细胞上。这种细胞的激活导致PYY产生，进而刺激迷走神经上的神经肽Y受体2型(Y2R)，并向脑干发送饱腹信号。在行为上，这种机制与食物摄入量和餐量的减少有关，对免疫和代谢反应没有总体影响。另一个细菌成分LPS已被证明可诱导类似肥胖的效应，即体重增加、肠道和BBB通透性增加、胰岛素抵抗和炎症，这进一步证实了肠道微生物群调节代谢和进食过程。
微生物群调节进食行为
科学证据指出，肠道微生物群是调节大脑功能的关键因素，而其组成的改变可能与多种脑部疾病直接相关。这些发现表明，肠道微生物群可以强烈影响进食行为。事实上，一些细菌可以通过增加对促进其生长的食物的渴求来调节我们的食物选择。例如，科学家观察到，仅在大肠杆菌生长的稳定期（这是在营养可用性下实现的），其表面蛋白被发现可刺激PYY和GLP-1产生，激活HPT中的厌食神经元并抑制食欲。一项后续对果蝇的研究得出结论，微生物群对食物偏好和选择至关重要。科学家发现果蝇中存在物种特异性的食物偏好。具体来说，Drosophila sechellia对辛酸气味表现出偏好，而D. melanogaster则认为该气味令人厌恶。然而，经过十代从D. sechellia到D. melanogaster的粪便微生物群移植(FMT)后，D. melanogaster不仅失去了对辛酸气味的厌恶感，而且发展出了对它的偏好。使用无菌(GF)啮齿动物的研究常被用来证实肠道微生物群在各种外周和中枢健康后果中的关键作用。例如，有证据表明GF小鼠天生对高脂饮食诱导的肥胖有抵抗力，因此无论摄入何种饮食，通常表现出较低的体重和减少的白色脂肪组织(WAT)质量；而从常规饲养小鼠进行FMT则可挽救该表型。除了代谢和稳态效应，GF小鼠的奖赏神经回路也有改变。实际上，一种用于耗竭肠道微生物群的抗生素混合物，导致了显著更高的高适口食物消费和动机。这种行为改变与中脑边缘系统的更高活动有关。最终，通过FMT恢复肠道微生物群组成，恢复了健康的饮食模式。同样，抗生素诱导的肠道微生物群耗竭已被证明会增加瘦雄性小鼠和高适口食物的摄入。
EDs中的肠道微生物群改变
饮食是微生物群组成的关键调节因素。因此，强迫性EDs与肠道微生物群组成的变化密切相关。最初的证据，证明了肠道微生物群在调节体重和食物摄入中的作用，来自于GF研究，该研究证实GF小鼠尽管与常规饲养小鼠相比食物消耗量更高，但体重往往较低。从这些小鼠进行FMT导致GF小鼠体重增加，与常规饲养小鼠相似，同时食物摄入减少。这种在食物摄入减少的情况下体重反而更高的矛盾，被解释为与微生物群相关的能量获取和能量储存增加。除了稳态过程，研究也涉及肠道微生物群在认知表现中的作用。事实上，肥胖个体通常存在认知障碍，这与肥胖诱导的微生物群改变有关，特别是通过改变的芳香族氨基酸代谢。值得注意的是，从记忆能力受损或认知灵活性受损的肥胖成人进行FMT，导致了小鼠类似的认知改变，证实了肠道微生物群在肥胖和EDs相关认知障碍发展中的关键作用。鉴于肥胖在全球流行率高得惊人，大多数人类和动物研究探索肥胖个体的微生物群组成并不奇怪；与此同时，其他EDs则未被充分探索。在下一节中，我们描述了关于EDs和FA中微生物群改变的现有知识。总结人类和体内模型中与EDs和FA相关的微生物群组成变化的研究见表格。需要指出的是，这是相关性数据，因此无法确定观察到的微生物群改变是疾病的原因还是结果。
神经性暴食症(BN)
限制性饮食模式和补偿行为（如呕吐或使用泻药）与肠道微生物群失调和较低的微生物多样性有关，这可能潜在地促成ED的严重程度。具体来说，细菌肽ClpB由于其模拟能力及其免疫调节作用，被认为是BN的关键介质。事实上，ClpB可以直接作用于HPT，模拟α-MSH活性，调节食物摄入和能量平衡。此外，ClpB的存在与抗α-MSH的交叉反应自身抗体的形成直接相关，因其与ClpB的表位构象相似。与α-MSH反应的抗体一起，抗ClpB的IgG和IgM也存在于人血浆中，尽管ED诊断并未影响其水平。作为热休克蛋白，ClpB在食物限制、胃肠道疾病或使用抗生素等压力条件下会增加；然而，在雌性大鼠中观察到更大的增加，表明存在性别依赖性效应。事实上，雌性体内也含有更高水平的ClpB和α-MSH反应性IgG以及α-MSH反应性IgM，而在雄性中，仅发现α-MSH反应性IgG和IgM升高。观察到的这种性别依赖性差异可能有助于解释女性EDs患病率更高的原因。此外，科学家已证实，虽然睾酮没有任何影响，但雌二醇显著降低了大肠杆菌培养物中的ClpB蛋白水平，而非mRNA水平。值得注意的是，ClpB的结构和动力学在AN、BN和肥胖个体之间有所不同，显示了肥胖与其他EDs之间的机制区别。事实上，肥胖个体的α-MSH交叉反应性IgG水平较低，解离率较低，黑皮质素-4受体激活阈值较高。这可以解释肥胖成人稳态食物摄入受损、能量消耗调节改变和食欲亢进。相反，黑皮质素-4受体激活诱导的饱腹感增加，为BN和AN的饮食限制阶段提供了合理的解释。ClpB诱导抗α-MSH自身抗体的另一个潜在机制由Fetissov和H?kfelt提出，他们得出结论，抗体不是灭活α-MSH，而是可以形成α-MSH/IgG复合物，增加α-MSH信号并保护其免受血浆肽酶的降解。事实上，动物研究证实，给予含有ClpB的大肠杆菌，可诱导抗α-MSH的IgG和IgM自身抗体，并导致餐量减少但餐数增加，对总食物摄入量没有总体影响，而缺乏ClpB的大肠杆菌则没有这种效应。值得注意的是，直接给予ClpB具有相反的效果，导致α-MSH反应性IgG水平升高，并增加餐量和总食物摄入量。这种结果的不一致表明，进食行为可能因形成的自身抗体类型而异。另一个潜在机制基于以下事实：ClpB和α-MSH交叉反应性自身抗体与BN评分呈负相关，表明它们参与了这种ED的发展。研究人员假设，在某些情况下，自身抗体可能诱导ClpB中和，这可能与暴食发作有关。总之，尽管多项研究涉及ClpB和α-MSH交叉反应性自身抗体在BN发病机制中的作用，但它们影响BN表型的确切机制尚不完全清楚。目前关于BN微生物组特征的研究也很有限；然而，现有的人类研究主要关注女性和青春期，这是BN的主要易感因素。例如，一个研究小组探讨了患有BN的青春期女孩的微生物组谱，结果显示Faecalibacterium、Bacteroides、Lachnospira和Lachnospiraceae_UCG_001减少，而Adlercreutzia、Dorea和Blautia增加。与肥胖病例中发现的结果相似，Fecalibacterium prausnitzii在BN女孩中显示减少，而Eubacterium hallii group (Anaerobutyricum hallii)增加。这种肠道微生物群组成的改变与色氨酸代谢的变化有关。全基因组关联研究进一步证实了BN相关的肠道微生物群变化；然而，研究之间的重叠有限。值得注意的是，关于Eubacterium_hallii_group (A. hallii)丰度的结果在不同研究之间存在矛盾，这可能表明患者的年龄是肠道微生物群组成的主要决定因素。在暴食-清除型AN（一种与BN的区别仅在于体重显著较低的AN形式）中也观察到了差异性的微生物谱。有趣的是，发现了Bifidobacterium的大量增加以及Odoribacter和Haemophilus的减少。迄今为止，尚未开发出成功复制BN的动物模型，因此将微生物生物标志物的搜索仅限于人类研究。
暴食障碍(BED)
鉴于关于BED的人类研究有限，目前尚未观察到肠道微生物群组成的重叠，为未来的研究留下了寻找潜在微生物生物标志物的空间。然而，与BN不同，BED的动物模型已经发展得相当完善，主要采用限制-再喂食循环并结合适口食物。对雌性动物的研究表明，与肥胖相似，BED与β多样性的变化有关。尽管有两项研究仅关注雌性，但关于α多样性的结果是矛盾的。正如预期的那样，与对照组相比，自由摄食自助餐饮食的小鼠肠道微生物群组成发生了显著变化。然而，有趣的是，与连续获得此类食物相比，间歇性获得自助餐饮食也会诱导微生物群改变。具体来说，在一项雌性研究中，间歇性获得适口食物增加了Porphyromonadaceae unclassified_OTU35并减少了Coprobacter_OTU66。然而，在一项雄性研究中未观察到这种变化，该研究未发现间歇性与连续性获得适口食物之间有实质性变化，表明存在性别依赖性差异。尽管间歇性获得适口食物的小鼠与标准饲料小鼠相比，其肠道微生物群组成的改变与Blautia、Collinsella的增加以及Escherichia/Shigella的减少有关。除了微生物群相关的变化，外周和中枢的改变也进行了评估。例如，在一项雌性研究中，自由获得自助餐饮食与短期记忆下降和葡萄糖耐量改变相关，而间歇性获得并未改变大鼠的记忆表现或葡萄糖耐量，但对增加血脂谱有更强的影响，表现为甘油三酯水平升高，这表明存在进食模式相关的效应。同时，在一项雄性研究中，仅发现了代谢变化，即体重增加以及激素瘦素和胰岛素水平升高。这种不同的健康后果可能与观察到的不同肠道微生物群谱有关。
食物成瘾(FA)
最近一项在小鼠中进行FMT的研究强调了肠道微生物群在过度渴求适口食物中的作用，表明微生物群的改变可能是FA发展的一个促成因素。事实上，微生物群组成的变化也被认为是成瘾发展的一个促成因素。YFAS 2.0的引入促进了FA在人类中的研究，并与肠道微生物群研究相结合。Dong等人探讨了患有肥胖症的女性（无论是否诊断为FA）的微生物群组成，并在科、属和种水平发现了变化，在患有肥胖和FA的女性中，Bacteroides plebeius、Eubacterium biforme和Akkermansia muciniphila减少，而Alistipes massiliensis增加，进一步证实了FA和肥胖之间的区别。同样，另一项针对FA女性的研究显示A. muciniphila减少，没有其他重叠的改变。然而，除了微生物群组成的变化，这些女性的血脂谱也增加，葡萄糖信号改变，暴食和情绪性进食评分升高，表明所有EDs之间存在重叠。Castells-Nobau等人的一项研究探讨了诊断为FA的男性和女性群体，并在科和属水平显示了细菌变化。然而，除了细菌改变，他们还证明某些病毒，即Microviridae、Gokushovirus WZ-2015a，在FA个体中增加，这是迄今为止第一个研究EDs患者病毒组的研究。最近的实验工作进一步强调了肠道病毒组在微生物群-肠-脑通讯中的重要性，表明病毒种群的变化可以调节对慢性应激的行为、免疫和微生物反应。最终，另一项人类研究探讨了诊断为FA的普通男女人群，并证明了某些微生物改变，包括Blautia属的显著减少。有趣的是，在小鼠中也观察到了类似的情况，科学家们通过给予Blautia wexlerae和潜在的能增加肠道中Blautia sp.丰度的益生元进行了验证。值得注意的是，益生菌和益生元成功地预防了小鼠FA样行为的发展。然而，在上述研究中，科学家只使用了雄性小鼠，鉴于FA在女性中患病率更高，在雌性小鼠中的功能验证仍有待研究。最后，另一项研究证明，Parabacteroides与高脂饮食喂养小鼠的适口食物偏好呈正相关，表明其可能参与享乐性食物摄入。尽管FA样行为的小鼠模型已经完全建立和描述，但迄今为止，尚无其他研究探索肠道微生物群与动物模型FA样行为之间的联系。
基于微生物群的干预措施
多年来，为了有效调节肠道微生物群组成以实现健康益处，已经开发了多种策略。不同的基于微生物群的干预措施总结在图表中。益生元被定义为“一种被宿主微生物选择性利用并赋予健康益处的底物。”通常，益生元是水溶性的不可消化化合物，被肠道微生物用作能量来源。主要的益生
