《Biological Psychiatry Global Open Science》：Epigenetic aging and cognitive performance in general and psychiatric populations: a systematic review and narrative synthesis
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这篇系统综述全面评估了表观遗传衰老（Epigenetic aging）与认知功能在普通人群和精神病（psychiatric）人群中的关系。作者通过对57项原始研究（涉及超过5.3万参与者）的梳理，发现证据支持表观遗传年龄加速（Epigenetic Age Acceleration, AgeAccel）与更差的认知表现之间存在关联。综述尤其强调了GrimAge、PhenoAge、DunedinPoAm/PACE等第二代/第三代“表观遗传时钟”（Epigenetic Clock）的预测价值，并指出在精神病人群中的研究仍很匮乏。文章批判性地指出了现有研究在方法学上的巨大异质性，并为将表观遗传衰老工具确立为过早认知衰老的生物标志物（biomarker）提出了未来研究方向。
引言：衰老之谜与认知衰退的潜在生物标志物
衰老是一个复杂且尚未被完全理解的多因素过程，但个体间的衰老轨迹差异显著。衰老本身被认为是认知功能恶化的重要推动因素，也是神经退行性疾病最强的风险因素之一。随着年龄增长，个体在记忆、推理、执行功能和信息处理速度等多个认知领域会出现与年龄相关的认知衰退。此外，认知功能障碍不仅是神经退行性疾病的特征，也是各种精神疾病（如精神分裂症、双相情感障碍等）中常见且严重影响生活质量和职业功能的核心特征，可能是一种跨诊断的共有现象。
在衰老的众多标志中，表观遗传改变，特别是DNA甲基化，占据了核心地位。基于DNA甲基化模式开发的“表观遗传时钟”，如Horvath时钟、Hannum时钟等，能够量化个体的生物学年龄。表观遗传年龄加速，即生物学年龄高于实际年龄，作为先进生物衰老的衡量指标，在健康和疾病（包括精神病学领域）中日益受到关注。已有研究报告，多种精神疾病患者存在表观遗传年龄加速现象，并且这与过早的认知衰老（甚至在中年期即可检测到）有关。因此，表观遗传年龄被建议作为大脑健康与疾病的潜在外周生物标志物。这样的标志物可能有助于早期识别具有认知功能下降高风险的精神病患者亚群，从而使其受益于针对性的治疗和预防策略。
研究方法：系统性梳理证据
本综述遵循了系统综述和荟萃分析报告指南，并于2024年10月31日在多个电子数据库中进行了系统性文献检索，旨在探究普通人群和精神病人群中表观遗传年龄与认知功能之间的关系。研究者制定了严格的纳入和排除标准，最终纳入了57项观察性研究，其中涉及普通人群的研究有51项，涉及精神病人群的研究有6项。这些研究共涵盖了超过3.7万名参与者的横断面数据，以及超过1.5万名参与者的纵向评估数据。研究质量评估显示，93%的研究具有较低的偏倚风险。
研究发现：支持性证据与挑战并存
在纳入的57项研究中，有43项研究（其中5项包括精神病患者）报告了认知测量指标与表观遗传衰老测量指标之间存在显著关联。具体而言，在考察表观遗传年龄加速与更差认知表现之间关联的38项研究中，有21项（55%）提供了支持性证据。
在众多表观遗传时钟中，第二代和第三代时钟，特别是GrimAge、PhenoAge和DunedinPACE（或DunedinPoAm），在预测认知功能和认知下降方面表现出一致的积极关联。例如，多项大型队列研究发现，较高的GrimAge加速与较差的整体认知功能、言语情景记忆、处理速度和执行功能相关。DunedinPACE则被反复发现与更快的整体认知能力下降速度、更差的言语情景记忆以及未来痴呆症风险增加相关。相比之下，较早的第一代时钟（如Horvath时钟、Hannum时钟）与认知功能的关联性较弱或不一致。
精神病人群的研究虽然数量稀少，但初步证据表明，在双相情感障碍患者中，较高的GrimAge加速与较差的言语情景记忆和执行功能（名义上）相关。而在精神分裂症患者中，现有研究未能发现表观遗传年龄加速与认知功能之间的明确关联，凸显了该领域需要更多的研究探索。
然而，该领域也存在巨大的方法学异质性，主要体现在队列特征、认知测试的选择、表观遗传年龄评估工具、协变量的使用以及统计模型等方面。这在一定程度上限制了对现有证据的解读和比较。
结论与未来展望：迈向临床应用的道路
当前文献显示，表观遗传年龄加速（尤其是通过GrimAge、PhenoAge和DunedinPACE等工具测量）与普通人群较差的认知表现和更快的认知下降之间存在令人鼓舞的关联。这为将表观遗传衰老工具开发为过早认知衰老的生物标志物提供了初步证据。然而，在精神病人群中的证据仍然非常有限。
为了确立表观遗传衰老作为认知功能的可靠生物标志物，未来的研究需要着力于：提高方法学的标准化和一致性；在精神病人群中进行更大规模、更深入的研究；开展纵向研究以明确因果关系；探索表观遗传衰老与大脑健康、具体疾病病理之间的生物学通路；以及评估这些生物标志物在临床环境中的应用潜力，例如用于风险分层和干预效果监测。通过解决这些挑战，表观遗传衰老指标有望成为理解和干预认知衰老及相关疾病的有力工具。
