NEJM：口服小分子药物重新激活p53，实现多癌种缓解

TP53基因突变存在于半数以上的癌症中，高级别浆液性卵巢癌的突变率高达95%。TP53突变与多种癌症的预后不良有关，且在侵袭性更强的肿瘤类型中发生频率更高。

目前尚无TP53特异性的靶向疗法，但近期的研究突破已将p53从“不可成药”转变为可行的药物靶点。研究人员正积极寻找各种方法来增强人体自身p53蛋白的抗癌潜能。

TP53 Y220C突变约占所有实体瘤的1%，位列人类癌症中TP53突变频率的第九位。Y220C突变降低了p53的熔解温度，导致其热力学不稳定并丧失抑癌功能。

纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究人员近日在一项1期临床试验中对口服小分子药物rezatapopt进行了测试，观察到它对多种实体瘤均具有抗肿瘤活性。

Rezatapopt能够与Y200C突变型p53蛋白特异性结合，使其保持野生型构象并恢复p53功能。这项临床试验的结果于2月25日发表在《新英格兰医学杂志》上。

这项研究纳入77例晚期或转移性实体瘤患者。这些患者均携带TP53 Y220C突变，并且大多已接受过多线治疗，后续治疗选择极为有限。

研究人员旨在确定最大耐受剂量和推荐的2期剂量，同时评估其安全性、初步疗效和药代动力学特征。

剂量选择

PYNNACLE研究采用1-2期单组多中心设计。77例患者接受8个递增剂量的rezatapopt治疗：每日一次，从150 mg到2,500 mg；或每日两次，每次1,500 mg。

在150 mg到2,500 mg的剂量递增过程中未观察到剂量限制性毒性效应。在每日服用两次药物的10例患者中，2例出现剂量限制性毒性效应，包括1例丙氨酸和天冬氨酸转氨酶水平升高以及1例急性肾损伤。最大耐受剂量确定为每日两次，每次1,500 mg。

抗肿瘤反应

在可评估疗效的患者中，总体缓解率为20%，其中包括两例完全缓解。多种肿瘤类型出现肿瘤缩小，包括卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌和小细胞肺癌等。

一例完全缓解发生在小细胞肺癌患者中（每日一次，每次1,150 mg），另一例发生在卵巢癌患者中（每日两次，每次1,500 mg）。

患者的中位缓解持续时间为7个月。中位无进展生存期为4.3个月，中位总生存期为11.4个月。在携带TP53 Y220C突变的野生型KRAS患者中，总体缓解率达30%。

安全性

在安全性方面，76例患者（99%）发生了至少1起不良事件。常见的不良事件包括恶心（58%）、呕吐（44%）、血肌酐水平升高（39%）、疲劳（39%）和贫血（36%）。

67例患者（87%）发生了治疗相关不良事件，其中48例（62%）为1级或2级不良事件；2例患者（3%）因治疗相关不良事件停用rezatapopt。

随餐服用

食物影响药物暴露量及胃肠耐受性。与空腹服用相比，餐后服用2,000 mg剂量时的血浆浓度高约30%；治疗周期内浓度-时间曲线下面积平均值较空腹服用高约40%。

研究还显示，与空腹相比，餐后服用rezatapopt可降低胃肠道不良事件发生率，且多数胃肠道不良事件经对症治疗或暂停用药后可缓解。

这项研究提供了关键的概念验证，证明通过直接药理学途径重新激活p53是可行的。