《Frontiers in Pharmacology》：Application of antibody-drug conjugates in locally advanced or metastatic urothelial carcinoma: mechanisms, treatment-related adverse events, and management strategies
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本综述系统梳理了以恩诺单抗（EV）、戈沙妥珠单抗（SG）和维迪西妥单抗（DV）为代表的抗体-药物偶联物（ADC）在局部晚期/转移性尿路上皮癌（la/mUC）治疗中的最新进展。文章深入剖析了针对Nectin-4、Trop-2、Her-2等不同靶点的ADC的独特作用机制，并重点聚焦于皮疹、周围神经病变、高血糖、中性粒细胞减少/发热性中性粒细胞减少、腹泻及肝毒性等关键治疗相关不良事件（TRAE）的发病率、特征与发生机制。同时，综述从ADC结构优化、临床管理策略及新兴风险分层预测方法三个层面，全面探讨了TRAE的管理现状与未来方向，旨在为临床医生实现精准、安全的ADC治疗提供实践指导。
在对抗局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）的战场上，传统的铂类化疗虽为基石，但其毒副作用和适用人群限制促使医学界不断寻求更精准的武器。近年来，一类被称为“生物导弹”的抗体-药物偶联物（ADC）异军突起，不仅为化疗不耐受的患者提供了新选择，其与免疫检查点抑制剂（ICI）的联合方案更是将治疗推向前线。然而，这些新型药物在带来显著疗效的同时，也伴随着独特的治疗相关不良事件（TRAE）。深刻理解其作用机制，并掌握相应的管理策略，已成为临床医生驾驭这把“双刃剑”的关键。
ADC的“明星三重奏”：靶点与药物
当前，针对la/mUC的ADC研究主要聚焦于三大靶点，对应着三款核心药物：
- 1.
靶向Nectin-4的恩诺单抗（EV）：Nectin-4在多种实体瘤中过表达，尤其在尿路上皮癌中比例很高。EV携带的细胞毒性载荷是单甲基奥瑞他汀E（MMAE），通过破坏微管导致细胞凋亡。
- 2.
靶向Trop-2的戈沙妥珠单抗（SG）：Trop-2同样是广泛表达于上皮肿瘤的促癌因子。SG的载荷是拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢物SN-38，可导致DNA双链断裂。
- 3.
靶向Her-2的维迪西妥单抗（DV）：Her-2的过表达与肿瘤侵袭性和不良预后相关。DV与EV共享MMAE作为细胞毒性载荷。
这些药物的分子结构各有特色，其精准的“制导”部分（抗体）与强大的“弹头”部分（载荷）通过化学连接子结合，共同决定了其疗效和安全性特征。
聚焦关键TRAE：特征与机制揭秘
不同的ADC因其靶点和载荷不同，引发的TRAE谱也各有侧重。以下是临床中需特别关注的几类事件：
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EV相关皮疹：发生率约为15%–55%，≥3级事件占1%–20%。皮疹多在治疗第一个周期内出现，中位发生时间约为0.5个月。其发生机制被认为是“靶上毒性”，即EV通过结合正常皮肤角质细胞和皮肤附件中表达的Nectin-4，将MMAE递送至正常组织所致。此外，Nectin-4参与细胞间粘附，其被阻断也可能损害皮肤屏障功能。
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EV与DV相关的周围感觉神经病变：这是MMAE类载荷的共性毒性。在EV治疗中，发生率约为0%–50%；在DV治疗中，约为10%–70%。多数事件为1-2级，且症状可在随访中缓解或改善。神经病变通常具有累积性，多在第二个周期后出现，中位发生时间约为2.4个月。其机制可能与MMAE通过旁观者效应或非特异性摄取在神经组织中积累，损害轴突运输有关。
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EV相关高血糖：虽然总体发生率较低（0%–10%），但≥3级事件占比超过50%，且可能引发酮症酸中毒等严重并发症。高血糖多见于身体质量指数（BMI）≥30 kg/m2或已有高血糖/糖尿病的患者，常在第一个治疗周期内发生。其病理生理学机制尚未完全阐明。
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SG相关中性粒细胞减少/发热性中性粒细胞减少：中性粒细胞减少发生率约50%，发热性中性粒细胞减少约10%。尤为值得注意的是，≥3级事件比例很高（中性粒细胞减少约70%，发热性中性粒细胞减少约90%-100%），且是导致SG治疗中断的最常见原因。大多数严重事件发生在治疗第一个月内。其机制主要归因于ADC不稳定或旁观者效应导致SN-38全身暴露增加。UGT1A1基因变异可能与风险增加有关。
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SG相关腹泻：发生率较高（50%–70%），但≥3级事件比例相对较低（10%–30%），且很少导致治疗终止。早期腹泻（给药后24小时内）可能与伊立替康抑制乙酰胆碱酯酶有关，可使用抗胆碱能药物预防或缓解。
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DV相关肝毒性：表现为天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）等指标升高。发生率在不同研究中差异较大（10%–70%），多数为低级别且可管理。其机制可能涉及靶上/脱靶毒性、连接子不稳定、免疫原性等多种因素，尚未完全明确。
驾驭TRAE：管理策略与未来方向
面对这些TRAE，临床管理需多管齐下：
- 1.
ADC结构的战略优化：从药物设计源头改进是根本。这包括选择肿瘤特异性更高的靶点抗原、开发更稳定或可特异性切割的连接子、以及选用毒性更低的载荷。例如，新型Nectin-4靶向ADC药物9MW2821采用了新颖的连接子IDconnect，临床前研究显示其具有更高的稳定性。
- 2.
临床实践中的主动管理：绝大多数ADC的TRAE可通过剂量调整（减量或暂停）及对症支持治疗得到控制。关键在于预防、早期识别和积极干预。
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周围神经病变：建议在访视时进行全面的肌肉骨骼评估。可使用加巴喷丁、普瑞巴林等药物缓解症状，但需告知患者起效可能较慢。物理疗法和辅助器械也有帮助。
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中性粒细胞减少：对于SG治疗，是否常规预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）尚无定论。有观点建议对基线状况较差（如年龄≥65岁、既往中性粒细胞减少等）的患者考虑初级预防。在发生≥4级中性粒细胞减少持续≥7天、3级发热性中性粒细胞减少等事件后，应考虑次级预防。
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综合监护：皮肤反应和高血糖事件多始于第一周期，需早期密切监测。对于严重TRAE患者，除对症治疗外，密切监测生命体征并请相关专科会诊至关重要。同时，需关注患者的心理健康，鼓励其积极报告症状。
- 3.
新兴的风险分层与预测方法：实现精准管理的前沿。例如，Nectin-4扩增可作为EV疗效的预测生物标志物；UGT1A1基因型可能提示SG的TRAE风险。此外，药代动力学/药效学建模、循环肿瘤DNA、患者报告结局平台等工具，也为实时监测和个体化给药提供了新可能。
结论
EV、SG和DV等ADC药物已深刻改变了la/mUC的治疗格局。它们独特的作用机制带来了差异化的TRAE谱。虽然大多数TRAE临床可控，但严重事件仍可能威胁治疗甚至患者生命。临床医生应在治疗前充分评估患者基线状况，治疗中密切监控，并建立个体化的干预策略。未来，随着对TRAE机制更深入的理解、新一代ADC的优化设计以及风险预测工具的应用，ADC治疗将朝着更精准、更安全的方向迈进，最终使la/mUC患者获得最大获益。
