《Frontiers in Neuroscience》：Biological markers of hearing loss in neonates admitted to the neonatal intensive care unit: a systematic review and meta-analysis
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本综述系统性梳理了86项研究，旨在评估新生儿重症监护病房（NICU）患儿体液生物标志物与听力损失的关联。综述聚焦三大类标志物：胆红素相关标志物、感染相关标志物及其他代谢/炎症标志物。分析发现，未结合胆红素是预测听力损失的最优生物标志物，优于总血清胆红素；先天性巨细胞病毒感染、脑膜炎和侵袭性真菌感染也与听力损失显著相关。尽管研究间存在较高的异质性，但结果一致表明新生儿全身性病变与听力损失存在关联。未来需开展更多高质量、标准化的研究，以建立具有临床指导意义的生物标志物组合，助力NICU患儿的早期风险分层和精准随访。
引言：听力损失与NICU的挑战
入住新生儿重症监护病房的婴儿具有发生听力损失的高风险。听力损失是一种临床上重要的并发症，对语言发育、沟通、认知和教育结局具有长期影响。尽管新生儿普遍听力筛查已改善了检测路径，但这些筛查通常在婴儿病情稳定或从重症监护室出院后才启动。因此，在危重疾病期间存在的听力损失的早期生物学指标可能被忽视。识别与NICU住院期间听力损失相关的生物标志物，可改善早期风险分层，指导随访，并为未来的预防或神经保护策略提供信息。
一篇关于体液的听力损失生物标志物，可定义为血液、脑脊液或其他生物体液中可测量的分子实体，其反映了影响听觉系统的病理过程。对于临床相关性，生物标志物必须展示生物学合理性、分析有效性，以及与听力结果（如听力损失程度）的一致关联。许多临床上重要的血清和脑脊液生物标志物在NICU中常规记录。虽然已在NICU人群中报告了许多反映神经毒性、炎症、缺氧和全身性疾病的候选生物标志物，但它们对听力结果的相对预测价值仍不清楚。这种不确定性凸显了更好地利用可用的临床生物标志物的必要性，这些标志物可将研究发现转化为有意义的预后工具。
研究方法：系统回顾与荟萃分析
本综述采用系统综述和荟萃分析方法，旨在综合评估NICU住院期间测量的体液生物标志物是否与后续听力损失相关。综述在PROSPERO平台预注册。通过全面的文献检索，纳入了2000年至2025年间发表的、评估新生儿体液生物标志物与听力结果之间关系的同行评议研究。研究人群为入住重症监护室的新生儿。两位审稿人独立筛选文献，提取数据，并使用随机效应模型进行荟萃分析，计算合并的比值比和95%置信区间。研究间的偏倚风险和异质性也进行了评估。
最终，共有86项研究被纳入分析。描述了研究的筛选流程。这些研究以单中心回顾性队列研究为主，生物标志物主要测量自血清/血液。研究主题主要围绕胆红素、感染及其他生物标志物展开，其地理分布、研究设计和发表年份等特征可见于下图。
研究结果：与听力损失相关的三类关键生物标志物
1. 胆红素相关生物标志物：未结合胆红素的优越性
胆红素是研究最广泛的与新生儿听力损失相关的生物标志物。在纳入的86项研究中，有44项评估了胆红素暴露。分析发现，胆红素暴露升高与听力损失存在一致关联，其中未结合胆红素展示了优于总血清胆红素的预测性能。
多项研究的荟萃分析结果显示，未结合胆红素是预测听力损失的关键候选生物标志物。例如，一项前瞻性研究显示，发展为慢性听力损失（听觉神经病谱系障碍和听力损失）的婴儿，其平均峰浓度未结合胆红素显著高于未发展为听力损失的婴儿。每增加一个单位，发生慢性听力损失的比值比显著增加。未结合胆红素浓度≥2.4 μg/dL被确定为预测听力损失（特别是听觉神经病谱系障碍）的高敏感性和特异性阈值。相比之下，尽管总血清胆红素是临床实践中最常用的指标，但其预测听力损失的特异性较差，与听力损失的关联在荟萃分析中未达到统计学显著性。
展示了不同胆红素生物标志物与听力损失关联的森林图。值得注意的是，胆红素相关的听力损失（常被称为听觉毒性）会因伴随的全身性疾病而显著加剧。当高胆红素血症与败血症、酸中毒等其他临床疾病共存时，听力损失的风险会进一步升高。接受换血治疗的高胆红素血症婴儿，其发生不良结局（包括听力损失）的风险也显著增加。
在预测性能方面，受试者工作特征曲线分析证实了未结合胆红素的优越性，其曲线下面积显著大于总血清胆红素。此外，结合临床评估工具（如胆红素所致神经功能障碍评分）和胆红素/白蛋白比值，可以进一步提高对不良神经预后（包括听力损失）的预测准确性。
2. 感染相关生物标志物：明确的致病关联
共有32项研究评估了感染原因与听力损失的关系。分析发现，感染性疾病，特别是先天性巨细胞病毒感染、细菌性脑膜炎和侵袭性真菌感染，与听力损失存在显著关联。
具体来看，脑膜炎是导致不良听力预后的重要因素，与严重和深度听力损伤的风险增加显著相关。病原体种类也会影响风险，例如肺炎链球菌或大肠杆菌引起的脑膜炎是严重听力损失的独立危险因素。先天性巨细胞病毒感染是导致感音神经性听力损失的主要原因之一。研究表明，高病毒载量、特定的病毒基因型以及脑脊液中检测到巨细胞病毒DNA，均与更差的听力预后相关。侵袭性真菌感染（尤其是侵袭性念珠菌病）在极低出生体重儿中与听力损失和神经发育损伤的风险显著增加相关。相比之下，凝固酶阴性葡萄球菌败血症与需要助听设备的严重耳聋关联较弱，但可能增加轻度感音神经性听力损失的风险。
展示了各类感染与听力损失的关联强度。
在生物标志物探索方面，新兴的蛋白质组学分析发现了一些有潜力的血浆蛋白标志物。例如，血浆中的fms相关受体酪氨酸激酶4水平在患有先天性巨细胞病毒感染相关症状（包括孤立性感音神经性听力损失）的患者中显著升高，提示其可能作为一种新型诊断标志物。脑脊液生物标志物，如β2-微球蛋白，在预测先天性巨细胞病毒感染婴儿的不良神经系统结局方面显示出高特异性。
3. 其他生物标志物：反映系统性损伤
另外10项研究探讨了炎症、代谢、呼吸或血液学等方面的“其他”生物标志物。这些标志物反映了系统性应激或多器官功能障碍，也与听力损失存在关联。
在呼吸系统方面，研究指出，在极早产儿中，延长的间歇性低氧血症事件与严重的听力损失相关。在缺氧缺血性脑病患儿中，出生后早期的严重高氧血症或严重低碳酸血症与不良结局（包括耳聋）相关。在炎症和免疫反应方面，出生后早期C反应蛋白水平升高，以及脐带血浆中白细胞介素-6水平升高，与新生儿听力筛查失败风险增加相关。代谢和多器官功能障碍的标志物，如异常的初始血糖、低脐带血pH值、以及肌酐和肝转氨酶升高，在患有缺氧缺血性脑病并接受治疗性低温治疗的婴儿中，与听力损失显著相关。
汇总了“其他”生物标志物与听力损失关联的效应量。
研究局限性：高异质性与方法学挑战
尽管本次综述发现了有意义的结果，但必须认识到现有证据存在显著局限性。研究间的方法学异质性和统计异质性非常高，这限制了结果的精确解释。异质性主要来源于听力损失结局定义的不统一、生物标志物测量时机和方法的差异、治疗手段的不同，以及对潜在混杂因素（如早产、感染、缺氧等）调整不充分。
显示了按生物标志物类别划分的研究偏倚风险。大多数研究被判定为具有不明确或高偏倚风险。此外，许多研究将听力损失作为神经发育损伤等复合结局的一部分报告，这使得推断生物标志物对听力损失的特异性预测精度受到限制。另一个重要问题是，部分研究使用新生儿听力筛查转诊或自动听性脑干反应结果作为主要结局指标，但这些筛查结果并不能等同于确诊的永久性听力损失，存在较高的假阳性率。
结论与未来展望：从探索到临床应用
本综述综合了来自高危新生儿人群的生化、感染、炎症、代谢和生理学生物标志物与新生儿听力损失及相关神经发育后遗症的证据。尽管存在显著的异质性，但在胆红素相关、感染相关和其他相关生物标志物类别中观察到了一致的效应方向，支持新生儿全身性疾病与听力损失之间存在生物学上合理的关联。
其中，未结合胆红素作为预测听力损失最特异、最准确的生物标志物脱颖而出。感染性生物标志物，特别是脑膜炎、先天性巨细胞病毒感染和侵袭性真菌感染，与听力损失存在稳健关联。反映缺氧、炎症和多器官功能障碍的“其他”生物标志物进一步支持了听力损失通常是系统性损伤下游表现的观点。
未来研究应优先开展多中心研究，使用标准化的听力结果定义、重复的生物标志物测量和多变量调整。将生物标志物与临床评分系统相结合，可能为改善新生儿听力损失的早期识别和预防提供最大潜力。从转化角度看，定量生物标志物可能通过评估剂量-反应关系，为基于阈值的临床决策提供更大的效用，而二分类的临床暴露主要识别风险人群而未定义可操作的生物学治疗阈值。未来的工作方向应包括测试在生理不稳定期间进行连续、微创采样的可行性，识别听力损失前的可修饰生物通路，以及研究复合生物标志物谱是否能够同时预测听觉和神经发育结局，从而改善父母咨询和干预时机。最终，需要高质量的前瞻性队列研究来支持精准医学方法，包括定义参考范围、验证诊断准确性，以及将生物标志物数据与临床风险因素和听力数据整合，以实现分层随访、早期干预和预防不可逆的听觉神经损伤。
