《Translational Psychiatry》：Blood plasma proteomic biomarkers for forecasting transition to psychosis in an Asian cohort
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本研究针对精神病早期检测领域血浆蛋白质组学标志物可重复性与跨人群适用性的争议，以前期在白种人队列中建立的预测标志物为基础，在亚洲高危精神病纵向队列研究中进行了验证，并构建了性能更优的预测模型。研究不仅证实了标志物跨人群的适用性，还揭示了亚洲人群特有的标志物，并在功能层面发现了与免疫、脂质代谢相关的共同生物学通路，为精神病转化风险的精准评估提供了有力证据。
在全球范围内，精神疾病，特别是精神分裂症等精神病性障碍，是导致严重健康负担和经济负担的主要原因之一。然而，当前精神疾病的临床诊断在很大程度上依赖于主观的访谈和行为评估，缺乏客观的生物学指标，导致诊断的精确性和早期干预的有效性面临巨大挑战。血液，作为一种易于获取的体液，其蛋白质组学变化被认为是发现诊断和预后生物标志物的理想来源。近年来，已有研究探索利用血液蛋白质组学标志物来预测具有超高精神病风险（UHR）的个体是否会转化为精神病，并在以白种人为主的队列中取得了令人鼓舞的预测性能。但这些发现的“可重复性”和“普适性”一直备受争议，尤其是在不同种族人群（如亚洲人群）中，这些标志物是否同样有效，仍是一个悬而未决的问题。因此，在亚洲人群中验证现有标志物，并探索针对特定人群的、性能更优的预测模型，对于实现精神病早期检测的精准化和临床转化至关重要。针对这一科学需求，一项发表于《Translational Psychiatry》的研究应运而生。
研究者主要运用了以下关键技术方法：首先，他们利用了来自新加坡的亚洲超高精神病风险纵向研究队列，获取了该队列参与者的血浆样本。其次，采用Orbitrap Astral质谱仪的数据非依赖性采集（DIA）模式，对血浆样本进行了深度蛋白质组学分析，检测了超过1700种蛋白质。最后，研究者构建了一个稳健的机器学习框架，通过弹性网络逻辑回归和支持向量机等多种算法，在亚洲队列中训练并交叉验证了多个精神病转化预测模型，以评估模型性能并识别关键生物标志物。
结果
LYRIKS蛋白质组学数据集
研究者对LYRIKS队列135名参与者在两年研究期内、每隔六个月采集的血浆样本进行了蛋白质组学分析，共分析了402个样本。在65名UHR阳性参与者中，有13人在研究期内发展为首次精神病发作（转化者），转化率为18.6%。通过严格的数据质量控制，最终有605种蛋白质被保留用于后续分析。
EU-GEI标志物在LYRIKS数据集中展现出中等程度的普适性
研究首先验证了此前在欧洲EU-GEI研究中发现的两个蛋白质标志物集合在亚洲LYRIKS队列中的预测能力。基于ANCOVA（协方差分析）在EU-GEI中识别出的33个蛋白质，在LYRIKS队列中预测精神病转化的平均曲线下面积（AUC）达到0.81。而一个更精简的、由支持向量机（SVM）选出的10蛋白质标志物集合，其平均AUC为0.75。这表明，基于白种人队列的标志物在亚洲人群中具有中等但可接受的预测效能，展现出一定的跨人群普适性。
LYRIKS标志物的性能优于EU-GEI标志物
为了探索亚洲人群特异性的标志物，研究团队基于LYRIKS数据集开发了三个新的预测模型。其中，LYRIKS (ANCOVA)模型表现最佳，平均AUC高达0.96。LYRIKS (弹性网络)模型和LYRIKS (SVM)模型也分别取得了0.95和0.90的优异AUC值。这三个基于亚洲队列的模型性能均显著优于基于欧洲队列标志物的模型，凸显了开发人群特异性预测模型的价值。
LYRIKS标志物显著优于随机标志物
作为阴性对照，研究随机从LYRIKS数据集中抽取了1000个由15个蛋白质组成的随机标志物集合进行建模。这些随机模型仅能获得平均0.66的AUC，而三个LYRIKS模型的性能均显著优于这一随机水平，证明了LYRIKS模型所识别的标志物与精神病转化之间存在真实的生物学关联，而非偶然发现。
LYRIKS和EU-GEI标志物在组成上不同但功能趋同
尽管对单个蛋白质进行分析时，LYRIKS标志物与EU-GEI标志物之间重叠有限，但研究者发现它们在生物学功能和蛋白质家族层面上存在显著的趋同性。来自两个人群的标志物都显著富集于补体和凝血级联通路，并且都反复包含了来自α-间胰蛋白酶抑制物重链（ITIH）家族、载脂蛋白（Apolipoprotein）家族、丝氨酸蛋白酶抑制剂（SERPIN）超家族等蛋白质家族的成员。例如，在LYRIKS (ANCOVA)标志物中，卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）和载脂蛋白B（APOB）表达下调，这与以往研究中脂质代谢异常与精神疾病相关的发现一致。这种功能上的收敛，为不同人群精神疾病背后可能存在的共同核心分子机制提供了有力证据。
结论与讨论
本项研究是首个利用高深度蛋白质组学技术（Orbitrap Astral质谱仪）对亚洲UHR人群血浆样本进行的单中心研究。它通过结合深度覆盖的蛋白质组学和稳健的机器学习框架，取得了以下核心结论：首先，基于白种人（EU-GEI）队列开发的蛋白质组学标志物在亚洲（LYRIKS）队列中展现出中等程度的预测效能，证明了其具有一定的跨人群普适性。其次，更重要的是，基于亚洲队列自身数据开发的预测模型，其预测性能（AUC最高达0.96）显著优于基于欧洲队列标志物的模型，这强调了在精神健康研究中纳入多样化人群、开发人群特异性模型的重要性，有助于解决当前研究样本以白种人为主所带来的“普适性焦虑”。
尽管从具体蛋白质组成上看，亚洲和白种人来源的标志物重叠有限，但研究者发现了一个关键的生物学洞见：功能趋同。无论来自哪个人群，预测效能良好的标志物都一致地指向了补体和凝血级联通路、ITIH蛋白家族、载脂蛋白家族以及SERPIN超家族。这一发现与大量先前研究相互印证，这些研究已将免疫系统失调（特别是补体激活）和脂质代谢紊乱与精神分裂症等多种精神疾病的病理生理学联系起来。因此，本研究不仅提供了新的、高性能的亚洲人群特异性预测标志物，更重要的是，它从功能层面揭示了可能跨越种族差异的、精神疾病发生发展的共同核心生物学通路。
本研究也存在一些局限性，例如转化者样本量相对较小（n=13），未来需要在独立的外部多种族队列中进行验证，以进一步确认这些标志物的稳健性和临床实用性。此外，研究中为保障数据质量，过滤掉了大量低丰度蛋白质，未来或可结合更先进的生物信息学方法探索这些蛋白的潜在价值。
总而言之，这项研究为精神病早期检测的客观生物标志物开发提供了强有力的证据。它一方面证实了现有标志物跨人群应用的潜力，另一方面则通过开发性能更优的亚洲人群特异性模型，推动了精准精神病学的发展。尤为重要的是，研究在蛋白质组成差异的表象之下，发现了深刻的生物学功能趋同，这为理解精神疾病背后可能存在的、跨种族的共同分子机制打开了新的窗口，也为未来开发基于共同通路靶点的干预策略指明了方向。
