《Scientific Reports》：Aminoadipate-semialdehyde synthase, a potential target for substrate reduction therapy in glutaric aciduria type 1
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本研究致力于解决戊二酸尿症1型（GA1）现有疗法下仍有约三分之一患者出现神经系统症状的问题。研究人员探索了靶向赖氨酸氧化通路首个酶氨基己二酸半醛合成酶（AASS）的底物减少疗法（SRT）。结果表明，Aass基因敲除显著降低了GcdhKO小鼠大脑、肝脏和尿液中戊二酸水平，并缓解了高赖氨酸饮食诱导的严重表型。这为开发GA1新疗法提供了潜在靶点。
想象一下，有一种遗传病，在婴儿期就可能悄无声息地攻击大脑的纹状体，导致患儿出现严重的肌张力障碍和运动障碍。这就是戊二酸尿症1型（Glutaric aciduria type 1, GA1），一种由戊二酰辅酶A脱氢酶（GCDH）遗传性缺陷引起的罕见代谢病。由于GCDH功能缺失，体内赖氨酸和色氨酸的代谢通路受阻，导致神经毒性代谢产物——戊二酸和3-羟基戊二酸在体内异常蓄积，最终对神经系统造成不可逆的损害。尽管新生儿筛查的普及使得许多患儿能在症状出现前就开始饮食限制等治疗，但一个严峻的现实是，即便如此，仍有高达约三分之一的患者最终会发展出神经系统症状。此外，进行性的脑白质病变和慢性肾脏病的风险，都在高声疾呼：我们需要更优的治疗方案。
传统的GA1治疗核心是“节流”，即严格限制前体氨基酸（赖氨酸）的摄入，但这治标不治本，且难以完全预防疾病进展。那么，能否从“开源”端进行干预，即减少神经毒性代谢物本身的产生呢？这就是“底物减少疗法”（Substrate Reduction Therapy, SRT）的基本思路。科学家们将目光投向了赖氨酸降解通路的上游——氨基己二酸半醛合成酶（Aminoadipate-semialdehyde synthase, AASS）。AASS是赖氨酸氧化通路中的第一个关键酶，理论上，抑制AASS的活性，就能从源头上减少流向下游毒性代谢物的“原料”，从而达到治疗目的。这个想法是否可行？Scientific Reports上发表的这项研究，通过精巧的动物实验为我们带来了鼓舞人心的答案。
为了验证AASS作为治疗靶点的潜力，研究人员采用了基因工程动物模型这一关键技术。他们利用了已建立的GA1动物模型——Gcdh基因敲除（KO）小鼠，并通过杂交，进一步构建了同时敲除Gcdh和Aass的双基因敲除（Gcdh/AassKO）小鼠。通过比较野生型、GcdhKO和Gcdh/AassKO三组小鼠在基础状态和高赖氨酸饮食挑战下的各项指标，来评估敲除Aass能否“挽救”Gcdh缺陷导致的病理表型。
研究人员开展了一系列实验，得出了明确的结果。
首先，在临床表型与代谢物水平方面，研究发现，Gcdh/Aass双敲除小鼠在临床上与野生型小鼠无法区分，表现正常。更重要的是，与单纯的GcdhKO小鼠相比，双敲除小鼠大脑、肝脏和尿液中的核心毒性代谢物戊二酸（glutaric acid）水平均出现了显著降低。具体数据为：大脑中从59.2 μg/mg蛋白降至20.9 μg/mg蛋白（p= 0.001）；肝脏中从104.8 μg/mg蛋白降至23.5 μg/mg蛋白（p= 0.001）；尿液中从166.5 mol/mol肌酐降至11.9 mol/mol肌酐（p= 0.001）。对于另一种毒性代谢物3-羟基戊二酸（3-hydroxyglutaric acid），降低趋势同样存在，但效果不如戊二酸明显。这直接证明，敲除Aass有效阻断了毒性代谢物的生成和蓄积。
其次，在饮食挑战下的表型方面，研究设置了更严苛的条件。已知高赖氨酸饮食会诱发或加剧GcdhKO小鼠的严重疾病表型。实验发现，与GcdhKO小鼠在高赖氨酸饮食后出现严重表型不同，Gcdh/AassKO小鼠能够耐受这种饮食挑战，并未发展出相应的严重表型。这表明，通过上游抑制AASS，可以保护机体免受因代谢负荷增加而导致的急性损伤，这具有重要的临床意义，因为完全控制患者的饮食摄入在现实中非常困难。
综上所述，本研究得出结论：在GA1的动物模型中，额外敲除赖氨酸氧化通路的上游酶Aass，可以部分挽救因Gcdh缺陷导致的严重病理表型。这种挽救作用体现在显著降低大脑、肝脏和尿液中的戊二酸水平，并使动物能够耐受高赖氨酸饮食挑战而不出现严重症状。这些结果强有力地证明，氨基己二酸半醛合成酶（AASS）是底物减少疗法（SRT）治疗戊二酸尿症1型（GA1）的一个潜在而有效的治疗靶点。这项研究不仅为理解GA1的病理机制提供了新的视角，更重要的是，为开发全新的、作用于代谢源头的治疗策略奠定了坚实的临床前基础。未来，针对AASS的小分子抑制剂或其它干预手段的研发，有望为那些对现有疗法反应不佳的GA1患者带来新的希望。
