Netrin-1 通过 NEO1 促进胰腺肿瘤的发生和神经支配 可供购买

《Cancer Research》：Netrin-1 Promotes Pancreatic Tumorigenesis and Innervation through NEO1 Available to Purchase

轴导向分子netrin-1通过NEO1受体调控胰腺癌干性、EMT及神经支配，促进肿瘤生长和肝转移，敲除Ntn1可抑制这些过程并延长生存期。

　　

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摘要

神经可以调节肿瘤发生和癌症进展。然而，要更好地理解神经促进肿瘤的功能，需要阐明轴突导向分子在肿瘤发生、神经支配和转移中的作用。利用小鼠的KrasG12D突变胰腺类器官，我们筛选了轴突导向分子，并发现了Netrin-1的表达上调。在人类和小鼠的胰腺肿瘤发生过程中，Netrin-1的表达也有所上调。KRAS突变和β-肾上腺素能信号通路通过MAPK途径部分上调了上皮细胞中的Netrin-1及其受体NEO1的表达。体外培养的腹腔神经节显示，Netrin-1通过NEO1促进了交感神经元的轴突生成。在Pdx1-Cre;LSL-KrasG12D+模型中，敲除编码Netrin-1的Ntn1基因减少了交感神经的支配和胰腺上皮内肿瘤的发展。用重组Netrin-1处理胰腺肿瘤类器官可以增强细胞生长、上皮-间质转化（EMT）和癌症干性，这是通过NEO1介导的 focal adhesion kinase (FAK) 的激活实现的。在Pdx1-Cre;LSL-KrasG12D+/LSL-Trp53R172H+小鼠中，Ntn1基因敲除减少了神经支配、FAK的磷酸化以及EMT和干性的特征，从而延长了小鼠的生存期。在胰腺导管腺癌（PDAC）的肝转移模型中，使用Netrin-1中和抗体或敲除Neo1基因可以降低ZEB1和SOX9的表达，从而抑制肿瘤进展。相反，Netrin-1的过表达促进了PDAC肝转移的神经支配和进展。这些数据表明，Netrin-1/NEO1轴是PDAC进展的关键调节因子，它直接影响癌细胞的干性和EMT，同时通过神经间接促进肿瘤生长。抑制Netrin-1通路可能成为治疗PDAC的潜在方法。

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