《Infection》：Evaluation of an oral bedaquiline regimen for treating multidrug-resistant TB in China: a randomized trial
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为解决耐多药结核病治疗周期长、副作用大、成功率不高的问题，研究人员针对中国人群，开展了为期40周的口服贝达喹啉短程方案与无贝达喹啉方案的随机对照非劣效性研究。结果表明，含贝达喹啉的方案不仅非劣效，且疗效更优、安全性良好，为中国MDR-TB的治疗提供了有力证据。
结核病（Tuberculosis, TB），这个被世界卫生组织定义为单一传染源头号致死病因的古老疾病，至今仍在全球范围内造成沉重的公共卫生负担。中国作为结核病高负担国家，每年新增病例和死亡病例的数字背后，是无数患者和家庭的困境。其中，耐多药结核病（Multidrug-resistant Tuberculosis, MDR-TB）的治疗更是难上加难。MDR-TB被定义为至少对一线核心药物异烟肼（Isoniazid, INH）和利福平（Rifampicin, RMP）同时耐药，其治疗历史充满了曲折：传统方案疗程漫长（通常长达18-24个月）、药物组合复杂、不良反应多，且疗效有限，失败率、失访率和死亡率居高不下。因此，研发更短、更有效、更安全、且便于服用的治疗方案，是全球结核病防控的迫切需求。
进入21世纪，抗结核药物研发迎来了曙光。贝达喹啉（Bedaquiline, BDQ）作为一种全新的二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物，其作用靶点是结核分枝杆菌的ATP合酶。自2012年获批以来，它已成为对抗MDR-TB的重要武器。世界卫生组织（WHO）也陆续推荐将BDQ纳入更短的、全口服的MDR-TB治疗方案中。然而，尽管国际上有不少关于含BDQ短程方案（Short-Course Regimen, SCR）有效性的证据，但这些方案在中国人群中的大规模、高质量临床验证仍相对缺乏。中国2012-2016年全国结核病耐药性基线调查显示，MDR-TB的形势依然严峻。同时，国内普托马尼（Pretomanid）等新药的可及性有限，使得国际上推荐的6个月BPaLM（含贝达喹啉、普托马尼、利奈唑胺和莫西沙星）等超短方案在中国的应用受到限制。因此，评估适合中国国情的、以BDQ为核心的口服短程方案的有效性和安全性，对于优化我国MDR-TB治疗策略、提高治疗成功率、减轻患者和社会的疾病负担具有重大的现实意义。
在此背景下，由国内多家结核病诊疗中心联合开展的PROSPECT（评估口服含贝达喹啉短程方案治疗中国耐多药结核病患者疗效与安全性的实用性随机对照试验）研究应运而生，其成果近期发表于国际感染病学期刊《Infection》上。这项研究旨在头对头比较一种40周含BDQ的全口服短程方案与一种已在中国人群中验证过的40周不含BDQ的全口服短程方案，为中国MDR-TB的治疗决策提供高级别循证医学证据。
关键技术方法概述
本研究为一项在中国17家医院诊所开展的多中心、随机、开放标签、非劣效性设计的IV期实用性临床试验。研究共纳入217名经微生物学确诊的成人肺MDR-TB患者，按1:1随机分入干预组（含BDQ的SCR）或对照组（不含BDQ的SCR）。主要疗效终点是治疗结束时（第40周）获得良好治疗结局的患者比例。研究采用改良意向治疗（modified intention-to-treat, mITT） 人群进行分析，并设定了-15%的非劣效性界值。安全性评估涵盖治疗期间出现的所有不良事件，特别关注QTc间期（使用Fridericia公式校正，QTcF）延长和肝功能的实验室指标变化。研究设计遵循严格的临床试验规范，并在ClinicalTrials.gov上进行了前瞻性注册。
研究结果
参与者与基线特征
在随机入组的217名参与者中，最终有182人（BDQ组95人，非BDQ组87人）被纳入mITT人群进行主要疗效分析。两组的基线人口学和疾病特征，如年龄、性别、体重指数、乙肝病毒感染状态、既往抗结核治疗史以及肺部空洞范围等，均具有可比性，确保了组间比较的均衡性。
主要疗效结果
治疗结束时，BDQ组有80.0%（76/95）的患者获得良好结局，显著高于非BDQ组的59.8%（52/87）。调整后的组间差异为22.27%（95% CI 9.41–35.13%），其95%置信区间的下限不仅大于非劣效性界值-15%，更大于0，这确凿地证明了BDQ-SCR方案不仅非劣效于对照方案，而且在统计学上具有优效性。治疗中断是导致不良结局的主要原因，其在非BDQ组的发生率（32.2%）高于BDQ组（16.8%）。
次要疗效与微生物学结果
在次要终点方面，BDQ组在“改良良好结局”、治疗成功率和治愈率等指标上均一致性地显著优于非BDQ组。在微生物学应答上，BDQ组表现出更快的痰培养转阴速度和更高的持续转阴率。具体而言，BDQ组有84.2%的患者在治疗结束时达到并维持了痰培养转阴，而非BDQ组为73.6%。BDQ组实现首次痰培养转阴的中位时间为29天，显著短于非BDQ组的55天。
安全性结果
在安全性方面，BDQ组显示出一定的优势。两组任何治疗期出现的不良事件发生率相似，但BDQ组的严重不良事件发生率（14.5%）低于非BDQ组（23.4%）。BDQ组3级或以上不良事件的发生率（40.9%）也低于非BDQ组（52.3%）。与BDQ已知风险一致，QTcF间期延长是两组最常见的高级别不良事件之一，BDQ组发生率略高。然而，两组出现QTcF ≥ 500 ms（可能导致临床关注）的患者比例均较低（BDQ组7.3% vs 非BDQ组6.8%），且大多为短暂性，仅1例导致BDQ永久停药。值得注意的是，在肝功能方面，BDQ组出现的治疗期肝酶（ALT、AST）和总胆红素升高的发生率反而低于非BDQ组，两组严重肝损伤的发生率相近且都处于低水平。治疗期间，两组共有3例死亡，研究者认为死因与BDQ的直接相关性不明确，存在如乙肝病毒感染急性发作等混杂因素。
研究结论与意义
PROSPECT研究得出结论：在中国MDR-TB患者中，为期40周、含贝达喹啉的全口服短程方案，在治疗结束时的主要疗效终点上，不仅被证明非劣效于不含贝达喹啉的40周全口服对照方案，而且表现出统计学上的优效性。该方案能够带来更高的良好治疗结局率、治疗成功率和治愈率，并显著加速痰菌转阴。同时，其安全性良好，耐受性高，严重不良事件和导致治疗中断的不良事件发生率相对更低，未发现超出已知范围的新安全性信号。尽管QT间期延长需要监测，但严重（QTcF ≥ 500 ms）和导致停药的事件发生率低。肝毒性发生率甚至低于对照组。
这项研究具有多重重要意义。首先，它填补了高质量中国人群证据的空白，为贝达喹啉在中国MDR-TB治疗中的常规应用提供了强有力的本土化数据支持，有助于推动该方案更广泛地纳入中国的临床实践指南。其次，研究证实了更短（40周，约9个月）、全口服的方案能够取得优异疗效，这对于提高患者治疗依从性、缩短治疗时间、改善生活质量、降低医疗成本具有重要价值。最后，在普托马尼等新药可及性有限的背景下，该研究验证的BDQ联合利奈唑胺、左氧氟沙星、氯法齐明和环丝氨酸的方案，为中国提供了一个现实可行且高效的MDR-TB治疗选择。当然，作者也指出，本研究为开放标签设计可能带来偏倚，且长期（如治疗后48周）的安全性和复发率数据尚在随访中，未来需要更多的研究来评估该方案的长期效果。尽管如此，PROSPECT研究无疑是中国MDR-TB治疗领域一个重要的里程碑，为终结结核病的全球目标贡献了关键的中国力量。
