《Journal of the Neurological Sciences》：Efficacy and safety of conventional immunosuppressant therapies in elderly patients with Neuromyelitis optica spectrum disorder: A target trial emulation study
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一项基于韩国国家健康保险数据库的研究评估了老年NMOSD患者接受常规免疫抑制治疗（ISTs）的疗效与安全性。结果显示IST组年复发率较低（HR=0.57），但未达统计学显著；老年患者（≥60岁）治疗初期严重感染风险显著升高（HR=5.80）。研究强调老年患者需谨慎评估IST的利弊，加强早期感染监测。
权顺福（Soonwook Kwon）|徐俊宇（Junwoo Seo）|郑妍鹤（Yeon Hak Chung）|赵朱熙（Juhee Cho）|姜丹蓓（Danbee Kang）|闵柱洪（Ju-Hong Min）
韩国仁川仁荷大学医学院仁荷大学医院神经科
摘要
背景
视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）可发生在老年人中，但传统免疫抑制疗法（ISTs）在该人群中的疗效和安全性仍不明确。
方法
我们利用韩国国家健康保险服务数据库（2011-2022年数据）进行了回顾性模拟试验。共构建了636个模拟试验，纳入了1020名开始接受IST治疗的患者和1965名未接受治疗的对照组患者（通过倾向得分匹配进行分组）。主要结局指标为复发率，安全性结局指标包括严重感染和其他不良事件。年龄分层分析以60岁为分界点进行预指定。
结果
接受IST治疗的患者年复发率低于未接受治疗的患者，但调整后的风险比（aHR）未达到统计学显著性（aHR 0.57，95% CI 0.28–1.19）。年龄分层分析显示，60岁以下患者的复发率有所下降，但60岁以上患者的复发率未见显著变化。随访期间，两组患者的严重感染总体风险相似（aHR 1.11，95% CI 0.84–1.46）。在开始IST治疗后的前6个月内，尤其是60岁以上患者的严重感染风险增加（aHR 5.80，95% CI 2.05–16.40）。
结论
现有证据不足以确定ISTs在老年NMOSD患者中的疗效是否降低。然而，IST的使用与早期严重感染风险增加相关，尤其是在60岁以上患者中，这表明对老年患者的治疗决策需要更加谨慎。
引言
视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种慢性炎症性脱髓鞘疾病，与水通道蛋白-4抗体相关，其特征是女性患者占多数，发病年龄中位数为30至45岁[1]。因此，大多数患者在年轻时就开始接受免疫抑制疗法（ISTs），可能需要长期治疗（可能持续数十年）[2]。然而，约29%的NMOSD患者在60岁或以上发病（晚发性NMOSD）[3]，2.3%的患者在70岁或以上发病（非常晚发性NMOSD）[4][5]。
与多发性硬化症和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病不同，NMOSD以严重的复发和有限的残疾恢复为特征[1]。这些复发通常伴随着显著的功能障碍，因此制定预防疾病复发的策略至关重要。因此，早期开始IST治疗并考虑长期维持治疗对于降低复发风险和改善长期预后非常重要[6][7]。这种方法同样适用于晚发性NMOSD患者，后者常伴有广泛的脊髓受累和较差的临床预后[8]，因此也应在老年NMOSD患者中得到应用。
尽管ISTs在年轻患者中的疗效和安全性已得到较好验证，但在老年患者中的数据仍不明确。尽管一项近期未经控制的回顾性研究表明ISTs可能有助于降低复发率且安全性可接受[9]，但传统ISTs在老年NMOSD患者中的适用性仍不明确。最近，一些生物制剂（如inebilizumab、eculizumab、ravulizumab和satralizumab）已被批准用于NMOSD治疗，并在临床研究中显示出良好的疗效[9][10][11][12]。然而，由于成本和监管限制，韩国仍主要使用硫唑嘌呤（AZA）、霉酚酸酯（MMF）和利妥昔单抗（RTX）来治疗NMOSD。
因此，本研究根据年龄评估了ISTs的疗效和安全性，重点关注老年NMOSD患者。
数据来源
本研究使用韩国国家健康保险服务（K-NHIS）数据库（2011年1月1日至2022年12月31日的数据）进行。K-NHIS是韩国唯一的公共卫生服务提供者，该数据库包含个体层面的社会人口统计信息以及所有住院、门诊和急诊机构的诊断和医疗记录（如药物处方和医疗程序），数据丢失率较低[10]。
基线特征
接受IST治疗组和未接受IST治疗组的平均年龄分别为46.6±14.3岁和46.7±14.5岁，男性占比分别为19.8%和18.5%。两组在年龄、性别、居住地区、医疗保险类型和合并症方面均具有较好平衡性（表1）。总体而言，16.2%的研究对象年龄在60岁以上，56名患者（1.9%）年龄在18岁以下（其中非IST治疗组40名，IST治疗组16名）。从NMOSD诊断到开始IST治疗的 median 时间...
讨论
本研究评估了传统ISTs在NMOSD患者中的疗效和安全性，并探讨了这些效果随年龄的变化情况。虽然接受IST治疗的患者年复发率较低，但调整后的风险比未达到统计学显著性。在安全性方面，老年患者的严重感染风险较高，尤其是在开始IST治疗后的前6个月内，60岁以上患者的风险增加了5.80倍。
结论
我们的研究不足以得出ISTs在老年NMOSD患者中的疗效低于年轻患者的结论。相反，严重感染的风险明显增加，尤其是在治疗开始后的前6个月内，这一风险在60岁以上患者中更为显著。这些发现强调了在治疗初期密切监测感染的重要性，以便及时发现和处理感染问题。
作者贡献声明
权顺福（Soonwook Kwon）：撰写初稿、数据可视化、研究设计。
徐俊宇（Junwoo Seo）：撰写初稿、研究设计、数据分析、数据管理。
郑妍鹤（Yeon Hak Chung）：撰写初稿、研究设计、数据管理。
赵朱熙（Juhee Cho）：撰写与编辑、研究设计、数据管理。
姜丹蓓（Danbee Kang）：撰写与编辑、方法学设计、研究设计、数据分析、概念构建。
闵柱洪（Ju-Hong Min）：撰写与编辑、监督工作、研究设计、资金申请。
伦理审批和参与同意
本研究遵循《赫尔辛基宣言》进行，并获得了三星医疗中心（IRB编号：SMC-2023-05-135）的批准。由于本研究为回顾性研究且使用去标识化数据，因此无需患者签署知情同意书。
资助
本研究得到了韩国卫生福利部资助的“以患者为中心的临床研究协调中心（PACEN）”（项目编号：HC23C0249，资助对象：闵柱洪）以及三星医疗中心“未来医学2030项目”（项目编号：SMO126004，资助对象：闵柱洪）的支持。
利益冲突声明
闵柱洪（JH Min）获得了韩国国家研究基金会（MIST和KHIDI）和三星医疗中心研究与发展基金的支持。她曾为拜耳医疗保健、默克、Biogen Idec、赛诺菲、UCB、三星Bioepis、三菱田边、Celltrion、罗氏、詹森、阿斯利康和Neurophet Inc.等公司提供咨询并收取费用。权顺福（Soonwook Kwon）、徐俊宇（Junwoo Seo）、郑妍鹤（Yeon Hak Chung）、赵朱熙（Juhee Cho）和姜丹蓓（Danbee Kang）均无需要声明的利益冲突。
致谢
数据分析使用了韩国国家健康保险服务（NHIS）的大数据平台（NHIS-2023-1-763）的数据，使用前已获得该机构的审查和访问许可。
