《Clinical Reviews in Allergy & Immunology》：Sexual Dimorphism in Allergic and Mast Cell-Associated Diseases
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这篇综述系统梳理了哮喘、特应性皮炎等常见过敏性疾病的性别差异，指出青春期后女性患病率更高，而嗜酸性食管炎等疾病则男性居多。文章深入探讨了性激素（雌激素、雄激素）、染色体（X染色体失活、Y染色体基因）及关键免疫细胞（肥大细胞MC、2型固有淋巴细胞ILC2）在介导这些差异中的作用，强调了理解性别二态性对于优化个性化医疗的重要性。
特应性皮炎(AD)
特应性皮炎是一种常见的慢性炎症性皮肤病，全球受影响人数超过2亿。其发病与遗传、环境及免疫触发因素密切相关，且常作为“特应性进程”的起点，与哮喘和鼻炎相继发生。AD的病理生理核心是皮肤屏障功能障碍与2型(T2)免疫反应的相互作用。表皮丝聚蛋白(FLG)基因的功能缺失(LOF)突变会显著增加AD风险，该突变发生率随纬度升高而增加。此外，IL-4和IL-13等T2细胞因子不仅促进炎症，还会进一步抑制FLG表达及紧密连接蛋白的合成，形成恶性循环。
在性别差异方面，儿童期AD发病率无明显性别倾向，但青春期后女性患病率显著高于男性，约为男性的1.5倍。值得注意的是，非过敏性（“内源性”）AD表现出极强的女性优势，男女比例约为1:3。性激素在其中扮演关键角色：睾酮会损害皮肤屏障功能，而雌激素则有助于维持屏障完整性。动物实验显示，去势雌性小鼠（模拟绝经状态）的皮肤屏障功能下降，搔抓行为增加，而雌激素替代疗法可逆转此现象。从细胞机制看，雌激素能促进肥大细胞脱颗粒，并增强IgE受体介导的脱颗粒反应；同时，雄激素可通过抑制ILC2的增殖及其产生的IL-5和IL-13，从而负向调控皮肤炎症，构成了雄激素-ILC2-树突状细胞(DC)轴的性别差异基础。
过敏性鼻炎(AR)
过敏性鼻炎影响着全球超过5亿人，造成巨大的经济负担。作为典型的T2炎症，AR涉及Th2细胞浸润及鼻黏膜的IgE介导的超敏反应。虽然儿童期男性AR发病率略高于女性，但这种差异在青春期发生逆转，成年后女性略占优势或趋于平衡。流行病学证据支持雌激素促进AR发生的假说：针对“All of Us”项目中4万名女性的分析显示，绝经与AR发病率的小幅但显著下降相关（校正比值比aOR=0.89）；同时，较长的雌激素暴露时间（如较晚绝经）会增加AR风险（OR=1.42），激素替代疗法(HRT)也会选择性地增加瘦弱女性的AR风险。
慢性鼻窦炎(CRS)
慢性鼻窦炎分为不伴鼻息肉(CRSsNP)和伴鼻息肉(CRSwNP)两种表型。CRSsNP中女性患者稍多（约占58.2%），且主观症状感知比男性更严重，生活质量受损更明显。有趣的是，怀孕与CRSsNP的发病风险降低相关（OR=0.7），而绝经后患者接受HRT与症状严重程度降低有关，提示雌激素可能对CRSsNP具有保护作用。相比之下，CRSwNP则表现出明显的男性优势，约62%的患者为男性。然而，在疾病严重程度上，女性往往表现得更重，61%的严重CRSwNP患者为女性，且影像学显示的鼻窦病变程度也更高。此外，女性CRSwNP患者合并哮喘和AR的比例显著高于男性。
哮喘
哮喘是最常见的慢性呼吸道疾病之一。儿童期男性患病率较高（约1.5倍），这种性别差异在青春期发生逆转，成年后女性患病率和严重程度均高于男性（约1.5倍）。重症哮喘网络数据显示，61.8%的重症哮喘患者为女性，她们更难控制病情，住院率更高，且更易合并肥胖和胃食管反流。性激素是驱动这一转变的核心因素：月经周期波动、怀孕及更年期变化均与哮喘症状加重有关。特别是围绝经期女性，新发哮喘的风险最高，且症状控制更差。相反，睾酮等雄激素则具有保护作用，能够抑制ILC2介导的气道炎症，临床试验正在探索外源性雄激素用于改善哮喘症状的可行性。死亡率数据也反映了这种性别差异：儿童期男孩的哮喘死亡率高于女孩，而成年后女性的死亡率则是男性的1.6倍。
食物过敏(FA)
食物过敏在儿童期以男性多见（约1.8:1），青春期后转为女性高发（约1.9:1）。花生过敏是个例外，呈现复杂的年龄相关性性别差异。机制研究表明，雌性小鼠在卵清蛋白诱导的食物过敏模型中表现出更严重的全身性过敏反应。这可能与雌激素通过雌激素受体β(ERβ)激活PPARγ/NF-κB通路，从而加剧肠道炎症有关。此外，雌性小鼠的肥大细胞含有更多的胞质颗粒，组胺、TNF-α及类胰蛋白酶水平更高，提示雌性肥大细胞的反应活性更强。雌激素也被证实可直接上调内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达，增加NO产生，从而加剧过敏反应。
慢性荨麻疹
慢性自发性荨麻疹(CSU)和慢性诱导性荨麻疹(CIndU)在女性中的发病率至少是男性的2倍。女性患者的病程更长（平均33个月 vs 26个月），更易出现血管性水肿、睡眠障碍及疲劳，生活质量受损更严重。虽然自体血清皮肤试验(ASST)阳性率在女性中更高，但关于性激素对疾病直接影响的研究结果尚不一致。部分研究认为绝经后雌激素下降可能促进肥大细胞活化，加重症状，且一项针对4000多名CSU患者的大型研究发现，51至65岁之间的女性症状负担最重，这提示卵巢功能衰退期间的激素波动可能影响疾病活动度。
系统性肥大细胞激活性疾病(MCAD)
MCAD涵盖了以肥大细胞介质释放导致临床症状为特征的一组异质性疾病，包括系统性肥大细胞增多症(SM)、遗传性α-类胰蛋白酶血症(HaT)和肥大细胞激活综合征(MCAS)。SM是一种罕见的克隆性肥大细胞增生性疾病，总体性别比例接近平衡（55:45，女:男），但在亚型分布和预后上存在显著差异：男性更易患侵袭性更强的SM-AHN（系统性肥大细胞增多症伴相关血液肿瘤），且总体生存期更短（17.4年 vs 28.4年），骨质疏松和过敏反应的风险也更高。HaT是由于α-类胰蛋白酶基因(TPSAB1)拷贝数增加所致，在白种人群中携带率高达5-7%。虽然仅约三分之一的携带者会出现症状，但在有症状的HaT患者中，女性占比近80%。MCAS的诊断标准尚存争议（Consensus 1 vs Consensus 2），但其核心特征是显著的性别偏倚，女性患者约占75-80%，比例约为3:1。这种强烈的女性优势提示生殖激素可能在调节肥大细胞活性及介质释放中起重要作用。
嗜酸性食管炎(EoE)
EoE是一种由Th2介导的慢性炎症性疾病，特征为食管嗜酸性粒细胞浸润，是导致吞咽困难的主要原因。与其他过敏性疾病截然不同，EoE呈现出显著的男性优势（3:1）。男性不仅确诊年龄更早，诊断延迟更长，且更易出现食管狭窄等组织重塑表现。分子水平的性别差异也十分明显：男性EoE患者的活检组织中，嗜酸性粒细胞相关基因（如CCL24、CCL26）、花生四烯酸脂氧合酶15(ALOX15)、类胰蛋白酶(TPSAB1)及干细胞因子(KITLG)的表达水平均显著高于女性。尽管内镜和组织学特征在两性间相似，但这些基因表达谱的差异揭示了潜在的生物学机制区别。
过敏性结膜炎(AC)
AC是常见的眼部过敏性疾病，其中季节性过敏性结膜炎(SAC)和常年性过敏性结膜炎(PAC)最为普遍，女性患者略多。然而，春季角膜结膜炎(VKC)却表现出极强的男性优势（4:1），尤其是在儿科患者中。VKC是一种更严重的类型，常伴有角膜受累。研究发现，VKC患者的血清雌激素水平升高，睾酮水平降低，且结膜组织中的嗜酸性粒细胞高度表达雌激素受体和孕激素受体，这提示性激素失衡可能是导致VKC男性易感性的关键因素。相比之下，与特应性皮炎密切相关的异位性角膜结膜炎(AKC)则无明显性别差异。
结论
综上所述，几乎所有的过敏性疾病都在患病率或严重程度上表现出显著的性别二态性。这种差异在青春期前后发生逆转的现象，强烈指向了性激素（雄激素与卵巢激素）的关键调节作用。从分子机制上看，雌激素倾向于促进T2炎症反应、增强肥大细胞活性及破坏上皮屏障，而雄激素则通常发挥免疫抑制作用。深入理解这些性别差异背后的遗传学（如X染色体失活、Y染色体基因）和免疫学机制，将为开发更具针对性的个性化治疗方案奠定坚实基础。
