《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Evolution of Drug Development Trends in Multiple Sclerosis: Analysis of Mainland China and Global Landscapes From 2004 to 2024
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本研究针对多发性硬化症（MS）药物研发格局长期缺乏全球与中国大陆系统性对比分析的问题，通过全面检索2004-2024年间四大临床注册平台的1183项相关试验，系统比较了两者在研发体量、阶段分布、地理格局、靶点模式等方面的异同。研究发现，全球MS试验活动在2004-2014年间高速增长后进入平稳期，而中国大陆自2018年起临床试验数量激增，但其研发结构以生物等效性研究和晚期试验为主，与全球模式存在差异。该结果为理解不同监管与研发策略如何影响MS药物开发生态提供了重要参考。
论文解读
多发性硬化症，一个听起来就颇为复杂的医学名词，却是导致全球年轻人非创伤性残疾的主要“元凶”之一。想象一下，大脑和脊髓的神经保护层——髓鞘，被自身的免疫系统错误攻击，导致神经信号传导受阻，从而引发一系列从视力模糊、肢体无力到平衡障碍等症状，这便是多发性硬化症（MS）。全球约有280万人受其困扰，它不仅给患者带来巨大的身心痛苦，也造成了沉重的社会经济负担。幸运的是，近二十年来，针对MS的疾病修正疗法取得了长足进步，治疗格局已从“无药可治”转变为“多药可选”。
然而，在看似繁荣的研发图景背后，一个关键问题浮出水面：不同国家和地区，特别是中国大陆，在MS药物研发的道路上，是齐头并进，还是各有千秋？已有的研究多聚焦于全球趋势，而中国大陆作为一个MS相对低流行但疾病负担（特别是过早死亡导致的寿命损失年）在G20国家中高居第三的地区，其研发活动如何响应2018年将该病纳入国家首批罕见病目录等政策激励？其研发结构、靶点布局与全球主流模式有何异同？为了填补这一知识空白，由陈朝阳、牛振宇等研究人员主导的这项研究，决定做一次跨越二十年的“全球巡检”。
研究人员从ClinicalTrials.gov、欧盟临床试验注册中心、中国国家药监局药品审评中心和中国临床试验注册中心四大平台，系统检索了2004年11月1日至2024年10月31日期间注册的所有MS药物相关临床试验。经过严格的去重和筛选（研究排除了非药物干预、儿科试验、同时启用多种药物的研究等），最终构建了一个包含1183项试验的全球数据集，其中83项在中国大陆开展。他们系统地提取并分析了每项试验的起始年份、阶段、赞助类型、地理分布、药物类别和治疗靶点等信息，并特别比较了全球与中国大陆数据集之间的差异。为了评估研发能力与疾病负担的匹配度，研究还利用《多发性硬化症地图集》最新流行率数据，对各国临床试验数量进行了病例标准化（每万例患者对应的试验数）。这项全面的注册库分析论文最终发表在《CNS Neuroscience & Therapeutics》期刊上。
主要研究方法简述：本研究采用基于临床注册试验的回顾性分析方法。数据来源于ClinicalTrials.gov、欧盟临床试验注册中心、中国国家药监局药品审评中心和中国临床试验注册中心四大公开注册平台，覆盖2004年11月至2024年10月注册的试验。通过系统搜索与人工筛选，构建了非冗余的全球及中国大陆试验数据集。对每项试验，提取了试验阶段、赞助类型、研究设计、地理信息、药物分类及治疗靶点等关键变量。数据分析主要包括描述性统计、时间趋势分析、地理分布可视化（使用病例标准化密度）以及治疗靶点图谱描绘，旨在从研发容量、政策背景和靶点模式三个维度，系统比较全球与中国大陆的MS药物研发生态。
研究结果分析
3.1 整体特征
研究共纳入1183项试验，其中967项为干预性研究。从赞助类型看，产业界赞助的试验占主导（67.06%）。在试验阶段分布上，一个显著的特征是：与中国大陆的83项试验相比，全球试验的早期探索（如I期、I/II期）更为活跃。而中国大陆近年的增长主要由生物等效性研究和晚期（III/IV期）试验驱动，两者合计占2015-2024年间大陆试验的78.38%。
3.2 临床试验阶段的时间趋势
全球MS临床试验活动在第一个十年（2004-2014）快速增长，2015年后趋于平稳。相比之下，中国大陆的试验注册数量在2018年之后显著上升，这一时间点与中国发布首版罕见病目录（包含MS）及后续一系列罕见病研发技术指导原则的出台在时间上吻合。图2（对应原文图2）直观展示了这种差异：全球年度试验数在34-59项之间波动，维持着持续的研究热度；而中国大陆的试验曲线在2018年后陡然攀升。值得注意的是，中国大陆的I期试验在2022-2023年间开始增加，这可能预示着早期临床开发活动正在逐步扩展。
3.3 临床试验赞助模式的时间趋势
产业界赞助的试验在全球和中国大陆都占据绝对主导地位。在中国大陆，研究者发起的试验极为罕见，在过去二十年中仅记录到一项。全球产业界赞助的试验数量在2007、2010、2015和2021年出现峰值，此后有所下降。
3.4 MS药物临床试验的地理分布
在根据MS流行病例数进行标准化后，临床试验密度显示出显著的地理异质性。欧洲大部分国家保持了较高的病例调整后试验密度。美洲的美国、加拿大处于中低水平，而西太平洋地区则差异巨大。中国大陆处于中低密度类别，而非洲大多数国家处于低水平。这提示全球MS临床研究活动的分布并不均衡。
3.5 按药物类型和治疗靶点分布的MS临床试验
在1183项试验中，化学药物占61.03%，生物制剂占37.79%。研究最频繁的靶点包括：干扰素α/β受体（IFNAR， 10.14%）、B淋巴细胞抗原CD20（9.97%）和鞘氨醇1-磷酸受体1（S1PR1， 7.44%）。
3.6 按治疗靶点划分的MS药物临床试验格局
对累积试验数≥10项的靶点进行分析发现，IFNAR、CD20和S1PR1相关的III/IV期试验数量最多，表明这些靶点的药物已进入广泛的后期开发和持续的临床评估。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂有16项III期试验，但尚无IV期研究，表明其长期安全性和真实世界有效性尚待系统评估。其他一些靶点如芳烃受体（AHR）、突触小体相关蛋白25（SNAP25）等，在晚期和上市后研究方面存在明显断层。
3.7 MS新兴治疗靶点在研药物的注册状态概览
研究进一步梳理了针对关键靶点的代表性在研药物的注册阶段和监管批准状态。例如，针对CD20，已有奥瑞珠单抗、奥法妥木单抗等药物获批，而在研药物RO-7121932仍处于早期开发阶段。针对S1PR1，除已批准的芬戈莫德、西波尼莫德等，尚有ceralifimod（S1PR1/S1PR5双重靶向）处于III期研究。BTK抑制剂如tolebrutinib、evobrutinib等均处于III期临床，尚未获批用于MS。
3.8 MS双重靶点药物的趋势
部分MS在研药物作用于双重靶点。研究最频繁的双靶点组合是S1PR1/S1PR5（19项试验），其次是整合素α4β1/α4β7（4项）。其他如去甲肾上腺素转运体/5-羟色胺转运体（NET/SERT）等组合仅有零星探索。
研究结论与意义
本项基于注册库的研究，为2004年至2024年间全球与中国大陆的MS药物临床试验绘制了一幅详尽的对比图谱。核心结论在于揭示了两种不同的研发演进路径：全球MS临床开发活动在经历了早期的高速增长后进入了一个相对平稳的持续期；而中国大陆的试验注册则在近年，特别是2018年MS被纳入国家罕见病目录及相关政策出台后，出现了显著增长。
然而，增长背后的结构差异更值得关注。中国大陆的MS研发生态呈现出以生物等效性（仿制药一致性评价）和晚期临床试验（III/IV期）为主的“后发追赶”模式，而早期探索性研究（如I/II期）和研究者发起的试验相对匮乏。这种结构与全球相对均衡的、覆盖全研发链条的模式存在明显区别。在地理分布上，即使经过疾病负担校正，欧洲仍保持着最高的研发密度，而中国大陆处于中低水平，凸显了全球MS临床研究资源分布的不均衡性。
在治疗靶点层面，IFNAR、CD20和S1PR1是经过最多临床验证的“核心靶点”，其相关药物构成了当前MS治疗的基石。BTK等新兴靶点虽然吸引了大量后期投资，但其长期获益风险比仍需上市后研究验证。此外，研究还识别出从其他疾病领域“老药新用”的再定位策略，以及针对S1PR1/S1PR5等双重靶点的研发趋势。
这项研究的意义超出了简单的数据罗列。它首次在统一的框架下，从研发容量、政策背景和靶点模式三个维度，系统解构并对比了全球与中国大陆的MS药物开发生态。研究结果不仅为学术界和产业界理解不同监管环境与市场策略如何塑造研发格局提供了实证依据，也为政策制定者优化罕见病药物创新生态、平衡仿制与创新、弥合地区间研发差距提供了关键的参考坐标。未来，鼓励早期原创探索、加强研究者发起的研究、促进靶点多元化，或许是中国大陆在MS乃至其他罕见病领域实现从“跟随”到“并行”乃至“引领”的关键。
