《Purinergic Signalling》：ATP and major affective disorders: the involvement of P2X receptors in pathophysiology
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这篇综述系统阐述了P2X家族ATP门控离子通道在重度抑郁症等主要情感障碍病理生理学中的关键作用。文章聚焦于P2X7受体在应激诱导的神经炎症（如小胶质细胞活化、炎性体信号传导）中的核心角色，并探讨了P2X4等其他亚型对情绪相关神经元-胶质细胞通讯的调节。证据来自动物模型、人类遗传学及早期治疗试验，支持P2X信号在抑郁表型中的作用，并指出P2X7拮抗剂是新型抗抑郁策略的有希望的候选药物。总体而言，靶向P2X受体为理解和治疗抑郁症提供了一种机制独特的新途径。
在精神健康领域，重度抑郁症(Major Depressive Disorder, MDD)和双相情感障碍(Bipolar Disorder, BD)是两种主要的情感障碍，影响全球数亿人。尽管以单胺再摄取抑制剂为主的传统疗法被广泛应用，但超过一半的患者反应不足，且起效延迟，凸显了探索新机制和治疗靶点的迫切性。近年来，嘌呤能信号系统，特别是细胞外三磷酸腺苷(ATP)及其作用的P2X受体家族，在情感障碍病理生理学中的作用日益受到关注。
P2X受体与情感障碍
P2X受体是一个由ATP门控的阳离子通道家族，包含P2X1至P2X7七个亚基。它们广泛分布于神经元和胶质细胞中，参与神经传递、肌肉收缩和细胞因子释放等多种生理过程，其功能失调与慢性疼痛、炎症性疾病及包括抑郁症在内的精神障碍相关。在抑郁障碍的背景下，研究主要集中于P2X4和P2X7受体。
P2X7受体的核心作用
P2X7受体(P2X7R)因其在应激诱导的神经炎症中的核心作用而成为焦点。它被描述为一种“损伤传感器”，仅在组织损伤或病理状态下出现的高浓度ATP(>100-300 μM)下被激活。P2X7R在中枢神经系统的免疫细胞——小胶质细胞上大量表达。
P2X7受体、小胶质细胞活化与情感障碍
小胶质细胞活化是包括抑郁症在内的多种神经系统疾病中神经炎症的标志。慢性应激可导致小胶质细胞数量、形态和功能的显著改变，进而通过损害突触可塑性、抑制神经发生和增加神经毒性来影响神经传递。P2X7R是应激诱导的小胶质细胞改变与抑郁样行为出现的关键接口。
其核心机制是“小胶质细胞-P2X7-炎性体”轴。高水平的细胞外ATP(eATP)与小胶质细胞上的P2X7R结合，触发NLRP3炎性体的激活，导致促炎细胞因子白介素-1β(IL-1β)和IL-18的成熟与释放，驱动神经炎症。在慢性应激动物模型中，P2X7R的遗传缺失或药理学抑制可以预防抑郁样行为的发展。此外，慢性睡眠剥夺等抑郁风险因素也会导致大脑eATP逐渐升高，激活P2X7/NLRP3/Caspase-1通路，而P2X7R缺失小鼠的抑郁样症状则得到缓解。值得注意的是，P2X7R基因敲除小鼠本身就表现出抗抑郁样的行为特征，并且对亚有效剂量的抗抑郁药丙咪嗪的反应性更高。
P2X7拮抗剂：新型抗抑郁策略的希望
靶向P2X7R的拮抗剂通过阻断过度的ATP驱动的炎症、小胶质细胞活化和应激触发的细胞因子释放，显示出作为新型抗抑郁药的巨大潜力。在临床前研究中，诸如Brilliant Blue G (BBG)、A-438079和A-804598等P2X7R拮抗剂，已在多种基于慢性应激的抑郁症小鼠模型中显示出能减轻应激引起的神经生物学和行为改变。临床研究也取得进展，例如P2X7R拮抗剂JNJ-54175446在健康志愿者中显示出良好的药代动力学和安全性，并能减轻完全睡眠剥夺引起的急性烦躁。另一拮抗剂JNJ-55308942也已进入针对双相抑郁患者的二期临床试验。这些证据共同支持P2X7R拮抗作用作为一种潜在的新型抗抑郁策略。
P2X4受体的作用
P2X4受体(P2X4R)同样在主要情感障碍中扮演角色。它在中枢神经系统的神经元和小胶质细胞中均有表达。P2X4R的激活可导致钙离子内流，例如在小胶质细胞中刺激脑源性神经营养因子(BDNF)的释放，从而影响神经元兴奋性。在抑郁症模型中，海马体（一个对情绪调节至关重要的脑区）内小胶质细胞上的P2X4R激活可能导致促炎细胞因子释放和NLRP3炎性体激活，从而促进抑郁样行为。然而，P2X4R的激活也可能促进具有抗抑郁作用的BDNF释放，这表明其在情绪调节中可能具有双重作用，取决于损伤后的时间或特定脑区。研究表明，P2X4拮抗剂5-BDBD可以逆转大鼠海马体的异常变化，缓解慢性疼痛共病抑郁大鼠的异常疼痛和抑郁样行为。
P2X4拮抗剂的潜力
P2X4R拮抗剂在抑郁症研究中也显示出前景，特别是对于共病慢性疼痛和抑郁症的情况。通过阻断小胶质细胞活化、减少促炎细胞因子和防止海马体神经元损伤（细胞焦亡），P2X4R拮抗剂如5-BDBD有助于缓解抑郁症状，表明P2X4R是治疗疼痛相关情绪障碍的潜在新靶点。
其他P2X受体的参与
除了P2X7和P2X4受体，其他P2X受体亚型也可能间接或推测性地与情感障碍相关。
P2X2受体：P2X2受体(P2X2R)在情绪调节的关键脑区如海马体、前额叶皮层和杏仁核中表达。研究表明，内侧前额叶皮层(mPFC)锥体神经元中的P2X2R水平在易感抑郁的小鼠中增加，选择性敲除或过表达该受体可双向调节抑郁相关行为，提示其通过调节兴奋性突触来影响情绪障碍的机制。
P2X3受体：P2X3受体(P2X3R)主要参与伤害性感受和慢性疼痛。虽然不直接作为情感调节的核心介质，但其在突触可塑性、神经免疫激活和应激相关躯体感觉通路中的参与，可能间接导致或加剧抑郁症状，尤其是在伴有慢性疼痛的患者中。
P2X1受体：P2X1受体(P2X1R)在血小板活化中起重要作用。抑郁症患者表现出血小板活化和反应性增加，虽然目前尚无研究直接检查血液中P2X1R与抑郁症的关联，但抑郁常伴随的过度交感活动可能导致肾上腺素释放，从而激活血小板上的P2X1R，这可能是抑郁症与心血管疾病共病的潜在联系之一。
遗传学研究
主要情感障碍具有显著的遗传成分，重度抑郁症和双相情感障碍的遗传力估计分别为40-50%和60-90%。全基因组关联研究已发现超过100个与抑郁症相关的常见变异。嘌呤能系统相关基因的遗传变异也在这些疾病中受到关注，为理解其病理生理学提供了遗传学层面的支持。
结论
综上所述，嘌呤能信号系统，特别是P2X受体家族，在重度抑郁症和双相情感障碍的病理生理机制中发挥着日益明确的重要作用。其中，P2X7受体通过介导应激诱导的小胶质细胞活化和神经炎症处于核心地位，使其成为极具前景的新型治疗靶点。P2X4受体等也在情绪调节和慢性疼痛共病抑郁中扮演复杂角色。针对这些受体的拮抗剂在临床前和早期临床试验中显示出抗抑郁潜力。尽管P2X2、P2X3等其他亚型的直接证据尚在积累，但整个嘌呤能系统为理解情感障碍的复杂机制和开发“机制独特”的新疗法开辟了崭新的道路。未来的研究需要进一步阐明不同P2X受体亚型在特定脑区和细胞类型中的精确作用，并推动相关拮抗剂向成熟的临床治疗手段转化。
