《GeroScience》：Bidirectional associations between biological aging, cardiovascular health, and cardiovascular risk: findings from the INSPIRE-T lifespan cohort
编辑推荐：
本文聚焦生物衰老与心血管健康（CVH）/风险（CVR）的关联。研究人员利用INSPIRE-T队列，评估了表观遗传衰老（基于五种表观遗传时钟）和炎症衰老（iAge时钟）与CVH（通过Life's Essential 8 (LE8)评分衡量）和CVR（通过Framingham风险评分 (FRS) 和SCORE2评估）之间的关系。结果显示，更好的CVH与更慢的表观遗传衰老（特别是GrimAge加速减少）相关，且该关联在男性和年轻受试者中更为显著。此外，加速的表观遗传衰老与更高的CVR相关（例如，SCORE2: OR = 1.10）。研究表明，表观遗传衰老可能通过健康生活方式和心血管风险管理而改变，并可能成为超越实际年龄的新风险因素。
论文解读
我们常常用实际年龄来衡量生命阶段，但“身份证上的年龄”并不能完全解释为何同龄人在健康状况、疾病风险上存在巨大差异。这种差异的背后，是“生物年龄”在悄然作用。生物年龄可以通过测量体内分子层面的变化来估算，例如DNA甲基化模式的改变（表观遗传时钟）或系统性炎症水平的变化（炎症时钟）。这些“生物时钟”被认为能更真实地反映个体的生理衰老进程，并与多种慢性疾病和死亡风险相关。其中，心血管疾病作为全球主要的健康杀手，其与生物衰老过程之间的具体联系，特别是与新兴的、综合性更强的健康评估指标（如美国心脏协会提出的“生命基本8项”（Life's Essential 8, LE8））之间的关系，尚未在不同年龄段的普通人群中得到系统性的共同探究。此外，现有研究也较少同时使用适用于欧美不同人群的心血管风险评分来评估生物衰老与未来患病概率的关联。为了填补这些知识空白，一项发表在《GeroScience》期刊上的研究，利用法国INSPIRE-T生命历程队列的数据，深入探讨了表观遗传衰老、炎症衰老与心血管健康、心血管风险之间的双向关联。
研究者们开展了一项横断面分析，主要依托INSPIRE-T（一个位于法国西南部的前瞻性观察性队列，参与者年龄跨度为20-100岁）的基线数据。研究采用了几个关键方法学工具：首先，使用Life's Essential 8 (LE8) 评分来量化心血管健康 (CVH)，该评分综合评估了饮食、睡眠、吸烟、体力活动、体重指数、血压、胆固醇和血糖八个维度。其次，采用Framingham风险评分 (FRS) 和欧洲的系统性冠状动脉风险评估 (SCORE2/SCORE2OP) 来估算10年心血管风险 (CVR)。最后，通过检测血液样本，运用了五个表观遗传时钟（包括第一代的Hannum、Horvath、SkinHorvath，以及第二代的PhenoAge和GrimAge）和一个炎症时钟 (iAge) 来计算生物年龄，并通过回归残差得出年龄加速（即生物年龄与实际年龄的偏差）作为核心分析变量。统计分析则主要采用线性回归和逻辑回归模型。
1. 研究人群的基线特征
研究共纳入1099名参与者，平均年龄60.3岁，女性占多数（62.6%）。平均LE8得分为71.3分，大部分参与者（65.1%）处于中等心血管健康水平。女性在心血管健康评分上显著优于男性。平均而言，男性的表观遗传年龄倾向于超过其实际年龄，而女性的表观遗传年龄则相对年轻。在使用FRS和SCORE2评估的适用人群中，女性的10年心血管风险也显著低于男性。
2. 心血管健康与生物衰老的关联
研究发现，更好的心血管健康（LE8评分每增加1个标准差）与减缓的GrimAge表观遗传衰老显著相关。在调整实际年龄和性别后，这种关联依然存在，且表现出显著的性别和年龄交互作用。分层分析显示，这种关联在男性中更为强烈。在评估LE8的各个具体组成部分时，在男性和女性中，接近理想的吸烟状况（即不吸烟）和体重指数 (BMI) 与减缓的表观遗传衰老关联最强。此外，在男性中，理想的睡眠、体力活动和血压控制也显示出与减缓衰老的显著关联。当按年龄分层时，这种关联在40岁以下的年轻人群中最为明显，而在80岁及以上人群中则未观察到显著关联。值得注意的是，研究未发现心血管健康与炎症衰老 (iAge) 之间存在持续性的关联。
3. 生物衰老与心血管风险的关联
分析表明，加速的表观遗传衰老与更高的心血管风险相关。具体而言，GrimAge年龄加速每增加1个标准差，根据SCORE2评估为中度或高度心血管风险（相对于低风险）的比值比 (OR) 为1.10。使用FRS评估时，也观察到了类似的显著关联。然而，除了GrimAge外，其他表观遗传时钟与心血管风险的关联模式并不一致。一个意外的发现是，炎症衰老 (iAge) 加速与基于FRS评估的较低心血管风险相关，但这种关联在使用SCORE2评估时并未得到证实。
结论与讨论
本研究的主要结论是，在INSPIRE-T队列中，理想的心血管健康状态与减缓的GrimAge表观遗传衰老相关，这种关联存在性别和年龄差异，在男性和年轻个体中更为突出。同时，加速的表观遗传衰老与增高的心血管风险明确相关。然而，炎症衰老（iAge）与心血管健康或风险之间未发现稳健的关联。
研究的意义在于，它首次在同一普通人群队列中，联合评估了多种表观遗传/炎症衰老指标与综合心血管健康评分（LE8）及两种主流心血管风险评分（FRS和SCORE2）的关系，并揭示了关联的性别和年龄异质性。结果提示，表观遗传衰老可能是一个可通过健康生活方式（如戒烟、控制体重、增加体力活动等）和心血管风险管理来调控的过程。尽管其潜在的因果链条尚待纵向研究证实，但GrimAge所代表的加速表观遗传衰老，有潜力成为继实际年龄之后的一个新的心血管风险因素，为早期识别高危人群提供了新的生物标志物视角。
研究者特别讨论了为何GrimAge时钟在捕捉心血管负担方面表现优于其他时钟。这可能源于其构建方式：GrimAge并非仅预测实际年龄，而是整合了与发病率和死亡率相关的DNA甲基化标志物（包括吸烟相关甲基化和几种血浆蛋白如GDF15、PAI-1、肾上腺髓质素的表观遗传 surrogate）。这些蛋白本身与心血管疾病病理生理过程直接相关，使得GrimAge对心血管系统的“磨损”更为敏感。而炎症时钟（iAge）未能显示出关联，可能因为其捕捉的特定炎症通路（如CXCL9等细胞因子）并非与本研究关注的心血管健康/风险因素最直接相关的炎症路径，或者炎症在心血管疾病发展中的作用动态与表观遗传变化不同。
当然，本研究作为横断面分析，无法确定因果关系，且队列以白人为主，限制了结果的外推性。未来需要纵向研究来阐明时间顺序，并探索表观遗传衰老是否在心血管健康与心血管风险之间起到中介作用。如果得到证实，这将为“通过改善生活方式维护心血管健康→减缓表观遗传衰老→降低远期心血管风险”这一预防路径提供分子层面的证据，对制定贯穿生命全周期的、个性化的心血管疾病预防策略具有重要价值。
