长期使用米非司酮会导致雄性小鼠出现肥胖性肌肉减少、肝脏脂肪变性以及胰岛素抵抗现象，这些变化发生在雄激素缺乏的环境中

《The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology》：Chronic Mifepristone Administration Induces Obese Sarcopenia, Hepatic Steatosis and Insulin Resistance in Androgen-Deprived Male Mice

本研究通过雄性小鼠去势模型，探讨米非司酮长期暴露的代谢影响，发现其激活PPARγ通路导致肥胖和肝脂肪变性，同时拮抗GR通路引起肌萎缩和骨流失减缓，揭示多方面组织特异性代谢紊乱，为临床风险提供依据。

　　

Jiameng Shang|Keyu Yan|Lulu Liu|Chenchen Jin|Like Ran|Jiayi Zhang|Peibin Wu|Fengyan Meng|Xianyin Zeng|Xiaohan Cao|Haozhou Li|Xingfa Han

四川农业大学生命科学学院，雅安625014，中国

摘要

糖皮质激素受体（GR）和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）都是调节全身能量平衡的重要代谢检查点。米非司酮是一种非选择性的GR拮抗剂，同时也是雄激素受体（AR）和孕酮受体（PR）的拮抗剂，但它是PPARγ的激动剂，已被临床批准用于治疗库欣综合征和作为避孕药。然而，长期使用米非司酮通过GR和/或PPARγ对代谢的影响尚不完全清楚。成年雄性小鼠接受了双侧睾丸切除术以消除性激素对代谢的干扰，然后每隔一天腹腔注射30毫克/千克的米非司酮，持续28天。对关键代谢器官进行了生化、组织学和RNA测序分析。结果表明，与对照组相比，长期使用米非司酮会导致肥胖性肌少症、肝脂肪变和胰岛素抵抗，并加速胸腺老化，但可防止骨骼丢失。转录组分析显示，长期使用米非司酮通过激活PPARγ信号通路导致肥胖、肝脂肪变和胰岛素抵抗，而通过拮抗GR信号通路则防止肌少症和骨骼丢失。进一步的体外细胞培养研究表明，米非司酮通过刺激PPARγ依赖的从头脂肪生成促进前脂肪细胞分化和肝细胞脂质积累。这些结果揭示了长期接触米非司酮引起的多方面组织特异性代谢紊乱，为理解其临床风险提供了重要启示。

引言

糖皮质激素（GCs）是应对生理或心理压力时分泌的主要应激激素[1]。它们的作用由糖皮质激素受体（GR）介导，GR是一种配体激活的核转录因子[1]。GR几乎在体内所有器官和组织的所有有核细胞中都有表达[2]。当配体（GCs）结合时，GR从细胞质复合物中分离出来并转移到细胞核中，作为特定GC响应靶基因的转录因子，参与多种生理过程，包括能量平衡、炎症、免疫反应、应激、骨骼重塑、认知功能和生殖[3]。特别是，GR被确定为调节全身能量平衡的关键检查点，通过控制全身燃料分配和能量代谢[4]。GC/GR作用的失调可能导致一系列代谢紊乱。例如，长期过量暴露于糖皮质激素（无论是内源性（库欣综合征）[5] [6]还是外源性（长期GC治疗）[7]，会导致中心性肥胖、血脂异常、高血糖、肝脂肪变、骨质疏松、胰岛素抵抗和骨骼肌萎缩。相反，GC缺乏（如艾迪生病）则表现为体重减轻、肌肉无力和疲劳[8]。因此，GC/GR作用的过度或不足都会对代谢完整性产生不利影响，表明精确平衡GC/GR活性对于维持代谢平衡和健康至关重要。

值得注意的是，尽管GR在组织中普遍表达，但其生理效应具有细胞和组织特异性。例如，在肝组织中，GCs通过GR促进糖异生和脂肪生成，这是维持能量需求时的关键适应性反应[9]；在脂肪组织中，GR信号增强脂肪分解并促进游离脂肪酸的释放，动员储存的能量储备以支持全身代谢需求[10]；在骨骼肌中，GR信号驱动蛋白质降解并减少葡萄糖摄取，将能量底物重新定向以优先满足重要器官的功能[11]；在骨骼中，GR信号抑制成骨细胞活性并加速破骨细胞介导的骨吸收，长期激活会导致骨骼丢失[3] [12] [13]；在胰腺β细胞中，GR激活抑制胰岛素分泌，从而调节全身葡萄糖调节[14]。这些组织特异性的作用通过靶向的组织特异性GR敲除小鼠模型得到了进一步验证，这些模型清楚地表明GC/GR信号在不同组织中激活不同的靶基因和通路，发挥特定功能[3]。这种显著的组织特异性突显了GR作为调节全身代谢平衡的主要调节因子的复杂性。

米非司酮最初在20世纪80年代初开发，是一种对GR具有高亲和力的合成类固醇拮抗剂[15]。除了作为GR拮抗剂外，米非司酮还是孕酮（PR）[16]和雄激素受体（AR）[17]的非选择性拮抗剂，这归因于这些类固醇受体之间的结构相似性[18]。最近的研究还表明，米非司酮可以直接结合过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）并作为部分激动剂[19] [20]，单独使用米非司酮就能诱导前脂肪细胞分化，促进脂肪组织扩张和肥胖[20]。由于其对抗GR、PR和AR的拮抗活性，米非司酮已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗库欣综合征[21]、医学流产和激素依赖性肿瘤（如乳腺、子宫内膜和其他激素依赖性肿瘤）[18]。然而，其多效受体相互作用也增加了引发全身副作用和代谢并发症的风险。例如，许多使用米非司酮治疗库欣综合征的患者出现了过度疲劳、甲状腺功能减退[22]和肌肉疼痛[23]。然而，对其临床使用中副作用的系统评估仍然有限。此外，这些副作用的机制，特别是它们是由GR、PR或AR的拮抗作用引起的，还是由PPARγ的激动作用引起的，或者是由这些受体相互作用的组合引起的，仍然复杂且理解不足。

在本研究中，我们使用双侧睾丸切除的雄性小鼠（缺乏性激素）作为模型，以最小化或消除米非司酮对AR和PR的非选择性拮抗作用带来的干扰，从而能够选择性地探索其通过GR信号阻断和/或PPARγ信号激活引起的副作用。结果表明，长期使用米非司酮主要通过激活PPARγ信号通路导致内脏肥胖和肝脂肪变，但通过阻断GR信号通路防止肌少症和骨骼丢失。这些新发现阐明了米非司酮使用的组织和器官特异性副作用，强调了开发新型、更具选择性的GR拮抗剂的必要性。

实验部分

动物和实验处理

选择了16只健康的成年雄性C57BL/6小鼠（来自中国成都的四川大学动物中心），体重相似，随机分为两组（每组8只）：对照组（Vehicle）和米非司酮处理组（mifeprone）。为了消除性激素对代谢的干扰，在实验开始前两周，所有小鼠都在麻醉下接受了双侧睾丸切除术（ORC）。米非司酮处理组的小鼠接受了

长期使用米非司酮会导致雄性小鼠出现肥胖性肌少症和胸腺老化，但可减轻骨骼丢失

为了研究长期使用米非司酮对代谢重塑的影响，我们以30毫克/千克的剂量每隔两天给雄性小鼠注射米非司酮，持续4周（从95天到123天大）（图1，A）。鉴于米非司酮也是雄激素受体（AR）和孕酮受体（PR）的非选择性拮抗剂[18]，并且性激素在调节能量和代谢平衡中起关键作用[28]。

讨论

本研究表明，长期使用米非司酮会导致雄性小鼠出现肥胖性肌少症、肝脂肪变和胰岛素抵抗，并加速胸腺老化，但可减轻骨骼丢失。与此观察结果一致，先前在完整雄性小鼠中的研究也显示，长期使用米非司酮显著增加了肝脏、附睾、肾周和臀部脂肪组织的体重标准化重量，并导致胸腺萎缩

资助

本工作得到了中国自然科学基金（32272826；32573157）和四川省科技计划（2025YFHZ0181）的支持。

作者贡献声明

Peibin Wu：方法学、研究、数据分析、数据管理。Fengyan Meng：项目管理、方法学、数据分析。Xianyin Zeng：写作——审稿与编辑。Xiaohan Cao：项目管理、方法学、数据分析。Jiayi Zhang：方法学、研究、数据分析、数据管理。Chenchen Jin：方法学、研究、数据分析、数据管理。Like Ran：方法学、研究、数据分析、数据管理。Haozhou Li：项目

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能会影响本文报告的工作。