综述：骨肉瘤治疗策略的变革：从肿瘤微环境（TME）分层假说到适应性治疗前景的概念性蓝图

《Cell Communication and Signaling》：A conceptual blueprint for “turning cold to hot” in Osteosarcoma: from TME stratification hypotheses to adaptive therapeutic prospects

骨肉瘤作为“冷肿瘤”，其转移性或复发性患者预后差，免疫检查点抑制剂疗效不足源于多层免疫抑制屏障。主要障碍包括：1）纤维化基质和异常血管导致T细胞物理排除；2）髓系抑制网络富集肿瘤相关巨噬细胞和髓系来源抑制细胞；3）抗原呈递缺陷（常见MHC-I/B2M缺失）。同时，原发灶通过外泌体和NETs工程肺微环境建立前转移灶。提出OS-TME分型V1.0模型，将亚型视为动态主导屏障的系统状态，设计“去抑制→致敏→检查点”分阶段治疗逻辑，并构建冷热转化准备指数指导临床转化。

　　

摘要

骨肉瘤（OS）是一种典型的“冷肿瘤”，几十年来，转移性或复发性患者的预后一直较差。免疫检查点抑制剂（ICIs）在骨肉瘤治疗中的失败反映了其复杂的免疫抑制机制，而并非由单一主导性病变引起。本文剖析了该机制中的三个主要障碍：（1）由于致密纤维组织和异常血管结构导致的T细胞物理排斥；（2）以肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）为主的髓系抑制网络；（3）抗原呈递机制（APM）缺陷，最常见的是MHC-I/B2M的缺失。同时，原发肿瘤通过外泌体和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）主动改造肺部环境，从而建立有利于肺转移的微环境（Pre-metastatic Niche, PMN）。 结合单细胞和空间组学、多模态成像（放射组学、数字病理学）以及液体活检（ctDNA-微小残留疾病[MRD]）的证据，本文将骨肉瘤微环境的生物学特征转化为可生成假设的操作框架。我们提出了“OS-TME亚型分类V1.0”模型，将亚型视为动态的、具有主导性抑制作用的状态，而非固定的生物类别。在当前的概念框架中，状态分配是一个半结构化的、基于规则的过程，利用病理学/空间检测结果、成像替代指标和ctDNA/免疫背景的一致信号进行判断；对于混合或不一致的病例，则故意保留为待重新评估的不确定状态，而非强行分类。在此基础上，我们针对不同主导性障碍状态，提出了“解除抑制→激活免疫应答→检查点调控”的逻辑顺序。对于髓系主导的状态，我们优先考虑髓系重编程（如针对CSF1R/CCR2轴的治疗）并结合免疫原性激活；对于致密纤维组织/血管异常的状态，我们强调在检查点治疗前进行血管/组织重塑；对于APM缺陷的状态，我们探讨了不依赖MHC的靶向方法（如B7-H3或GD2，例如CAR-T/NK细胞、抗体-药物偶联物），同时明确考虑了靶点异质性、细胞运输障碍以及靶点在肿瘤内的分布风险。 为缩小转化治疗的差距，我们进一步提出了一个围手术期“机会窗口”（Window of Opportunity, WoO）试验原型以及一个概念性的“冷转热准备指数（Cold-to-Hot Readiness Index, RI）”，该指数整合了动态成像、病理学和MRD监测数据。RI仅作为一个示例性的、用于生成假设的总结变量，适用于回顾性分层、模拟建模或基于生物标志物的早期阶段试验设计，而非用于近期的常规临床决策。这些要素共同构成了骨肉瘤迭代状态评估和适应性治疗序列化的理论蓝图。