《Dental Materials》：The promise of injectable hydrogels in dental bone regeneration
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本文综述了可注射水凝胶在牙科骨再生中的应用，包括天然和合成聚合物基系统、物理和化学交联机制，以及生物打印等先进制造技术。这些水凝胶通过促进骨生成、抗炎、血管生成等作用展现潜力，但仍面临机械性能优化、临床转化监管、生物活性保留和降解可控等挑战，未来需发展双功能系统并提升规模化生产与AI辅助设计能力。
Shivani Santosh Sakhrani | S. Sudheer Khan
口腔医学与放射学系，Saveetha牙科学院及医院，Saveetha医学与技术科学研究所（SIMATS），Saveetha大学，印度泰米尔纳德邦金奈600077
摘要
可注射水凝胶被认为是修复牙骨的一种微创方法，相较于传统外科手术具有诸多优势。这些三维网络可以以液态形式存在，并在体内发生凝胶化反应，从而保持高水分含量和结构完整性，同时能够适应不规则的骨缺损。本文综述了当前用于牙骨修复的可注射水凝胶系统的发展现状、合成策略及其生物性能，重点探讨了材料设计与临床应用转化方面。可注射水凝胶大致可分为两类：基于天然聚合物的系统与基于合成聚合物的系统。基于天然聚合物的系统包括壳聚糖、海藻酸盐、透明质酸（HA）等材料；基于合成聚合物的系统则包含聚乙二醇（PEG）、聚乙烯醇（PVA）和热敏聚合物。混合复合材料结合了合成聚合物的机械柔韧性和天然聚合物的生物活性。在合成与凝胶化过程中，既采用了物理交联技术（如离子相互作用、热凝胶化、氢键形成），也采用了化学交联技术（如酶催化、席夫碱反应、光引发、硫醇-二硫化物交换），每种方法在机械性能、降解动力学和生物相容性方面各有优势。先进的制造技术，如纤维集成、生物打印和纳米技术整合，进一步提升了可注射水凝胶的功能特性。这些水凝胶通过作为生长因子、生物活性陶瓷、细胞外囊泡（EVs）和抗菌剂的载体，促进成骨作用、血管生成、免疫调节和感染控制。临床试验表明，负载生长因子的水凝胶能加速人体骨组织的愈合和牙周组织再生，结果令人鼓舞。然而，尽管取得了进展，但在改善口腔环境下的机械性能、建立统一的临床转化监管框架、保持降解过程中的生物活性以及实现可控的生物降解速率方面仍存在挑战。未来的研究应致力于开发兼具再生能力和抗菌特性的双功能系统。在良好生产规范（GMP）条件下进行大规模生产，并利用人工智能和计算建模设计患者专属支架，对于实现成功的临床转化至关重要。
引言
水凝胶是由亲水性聚合物通过物理或化学交联形成的三维结构，能够保持大量水分的同时维持结构完整性[1]。其高水分保持能力归因于含有羧基、羟基、磺基和酰胺基等亲水官能团[2]，同时具备良好的生物相容性、氧气渗透性，并与细胞外基质相似[3]。水凝胶被广泛应用于生物医学领域，包括药物递送和再生医学[4]。由于可注射水凝胶可以以液态形式注射并在体内固化，因此越来越受到青睐，这主要得益于其微创特性[5]。自愈型可注射水凝胶在剪切应力下可流动，应力释放后能恢复原有结构，使其成为口腔等动态生物环境中的理想候选材料[6]。目前的研究集中在牙科工程领域，不同类型的生物材料（合成聚合物、天然聚合物或复合材料）在水凝胶中发挥着桥梁作用，连接细胞生物学与外科手术[7][8]。在再生应用中，原位凝胶化的水凝胶及负载干细胞的载体展现出巨大潜力[9]。与预成型支架相比，可注射支架具有可降解性和生物相容性等优势[10]，已证明可用于牙骨和颅面组织的再生，包括牙槽骨、牙周韧带、牙本质、牙髓和颞下颌关节[11][12]。多项研究表明，基于生物材料的方法能有效修复受损的牙科结构并恢复丧失的生物功能。
对于牙骨再生而言，海洋来源的聚合物（胶原蛋白、海藻酸盐和壳聚糖）具有天然的生物相容性和生物活性。这些水凝胶通过可逆的化学（席夫碱反应）或物理（氢键、离子相互作用）交联实现动态自愈，既能独立修复损伤，又能保持口腔结构的完整性。其内在的抗菌性能有助于应对临床挑战，与金属离子（Ca2?、Zn2?）的协同作用可实现药物释放的控制和机械性能的调节。环保制造依赖于海藻和甲壳类副产品的可持续采集[13]。另一种基于生物材料的方法是生物源羟基磷灰石（HAp），它由蛋壳和牛骨等废弃物制成，既提供了合成矿物质的替代品，又保留了Mg、Na、Mn、Fe等微量元素，更接近天然骨成分[14]。生物源HAp水凝胶与其他成分结合，表现出良好的成骨细胞相容性、增强的生物矿化作用和更好的血液相容性。其微孔结构和互连网络有助于机械互锁和细胞渗透。除了实现双重功能外，这种水凝胶载体与生物矿物相的协同整合还推动了牙骨再生技术的可持续发展[14]。目前主要的骨再生技术包括使用骨移植、自体移植、异体移植和人工材料进行的引导性骨再生（GBR），每种方法具有不同的成骨、成骨诱导和骨传导潜力。为防止软组织生长并促进骨骼形成，这些移植材料通常与可吸收或不可吸收的屏障膜结合使用。尽管近年来出现了预混移植组合以简化操作并保持体积稳定性，但临床医生仍根据缺损部位选择不同类型的膜[15]。尽管骨组织工程具有潜力，但传统骨移植技术存在供体部位并发症、炎症、高成本和感染风险等缺点。虽然合成支架比异体移植更容易获得，但其成骨诱导性较低，限制了其对宿主细胞的吸引和分化能力。此外，尽管具有优异的生物相容性、可注射性和可调性能，但长期安全性和免疫反应问题以及降解特性限制了其临床应用。可注射水凝胶材料可能引发纤维化及炎症反应，其体内持久性和有效性尚未在大型人体试验中得到证实[16]。
本文综述了可注射水凝胶在牙骨再生领域的最新进展，包括材料设计、生物医学性能和制造策略。本文旨在整合关于合成聚合物、天然聚合物和水凝胶配方的现有知识，探讨其成骨作用、免疫调节和血管生成机制，通过图1[17]展示其优势和局限性，从而架起临床应用与研究之间的桥梁。
基于材料的水凝胶分类
三维、遇水膨胀的聚合物网络——可注射水凝胶，用于以微创方式修复不规则的骨缺损。它们在缺损部位发生原位凝胶化，形成促进细胞渗透、营养物质扩散和骨诱导因子释放的细胞外基质[18]。根据聚合物来源，这些系统可分为天然水凝胶和合成水凝胶。明胶、海藻酸盐和透明质酸便是其中的例子
可注射水凝胶的合成
用于牙骨再生的可注射水凝胶主要通过两种方法合成：物理交联和化学交联。物理交联水凝胶通过氢键/范德华力等非共价相互作用形成网络；离子交联则利用Ca2?实现矿物沉积，这对
先进的制造技术
现代用于牙骨再生的可注射水凝胶依赖于精确控制微观结构和凝胶化的制造策略，以满足复杂缺损的几何形状。光交联系统（如GelMA和其他甲基丙烯酸酯功能化生物聚合物）可实现注射后的快速原位固化。这不仅保持了细胞活力，还允许添加生长因子以增强成骨效果
在骨生成增强中的应用
最新研究表明，可注射水凝胶因能模拟细胞外基质（ECM）并可控释放活性生物成分，成为促进骨生成的理想候选材料[174]。其可注射性和适应性使其适用于颌面区域的骨缺损。多种骨生成增强策略侧重于这些因子的递送及与矿物成分的结合
临床结果
下文讨论的临床结果仅涉及已进入人体试验的可注射水凝胶，区别于上述主要关注的临床前系统。然而，从实验室到临床应用的转变需要超出体外生物活性的严格证据，还需要严谨的人体临床数据来证明安全性和有效性。由于监管、GMP和灭菌等方面的挑战
挑战与未来方向
尽管可注射水凝胶系统取得了诸多进展，但在牙骨再生领域仍存在诸多挑战。目前使用的凝胶配方（如PEG和热敏聚合物基系统）存在释放控制不佳、细胞毒性交联剂及生物降解性差等问题，限制了其长期应用[256]。防止过早降解或变性，同时实现生长因子、细胞和蛋白质的均匀封装仍是一个亟待解决的问题
结论
可注射水凝胶为牙骨再生提供了一种创新的替代方案，相比传统外科技术更具微创性。本文综述了材料组成、制造工艺及其在再生牙科中的应用。合成可注射水凝胶（PEG、PVA）和天然可注射水凝胶（壳聚糖、海藻酸盐、HA）通过复杂的交联和制造技术实现了有效整合
写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明
在撰写过程中，作者使用了AI辅助技术
为了检查某些句子的语法和拼写
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系
