《International Journal of Retina and Vitreous》：Ocular pharmacokinetics of tivozanib eye drops in patients with neovascular age-related macular degeneration: comparison with phase 1 trials of oral tivozanib in solid tumors
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本研究针对目前nAMD（新生血管性年龄相关性黄斑变性）标准抗VEGF（血管内皮生长因子）玻璃体腔内注射疗法存在的侵入性、治疗负担重等问题，研究人员聚焦于开发一种非侵入性的替沃扎尼（一种pan-VEGF受体抑制剂）滴眼液。他们通过整合分析该滴眼液在nAMD患者和口服剂在实体瘤患者中的系统性暴露与不良事件数据，发现滴眼液可显著降低全身药物暴露且未引发药物相关性高血压，同时展现出初步疗效迹象，这提示药物可能主要通过局部眼内途径递送至眼底，为开发更优的nAMD治疗方案提供了新的见解和依据。
眼睛是心灵的窗户，但对于全球数百万新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）患者而言，这扇“窗户”正面临失明的威胁。目前，标准疗法是向眼内（玻璃体腔）注射抗血管内皮生长因子（VEGF）药物。这种疗法虽然有效，但过程侵入、需要频繁往返医院，给患者带来巨大的身心和经济负担，还可能伴随眼内炎等风险。因此，医学界一直在探寻一种更便捷、无创的治疗选择，比如——滴眼液。然而，将滴眼液用于治疗眼底疾病（如nAMD）面临巨大挑战：药物如何从眼球表面到达后段的视网膜和脉络膜？是通过局部眼组织直接渗透，还是先进入全身循环再分布到眼部？如果主要依赖后者，则可能因全身性的VEGF受体抑制而引发高血压等不良反应。此前，regorafenib和pazopanib等滴眼液的临床研发就曾因疗效不足而终止，突显了理解药物眼内递送途径的至关重要。
为此，研究人员开展了一项研究，旨在探究一种新型的替沃扎尼（tivozanib）滴眼液的眼部药代动力学（PK）特性。替沃扎尼是一种高效、选择性小分子pan-VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，已获批用于晚期肾细胞癌（RCC）的口服治疗。本研究没有直接测量眼内药物浓度（这在临床上难以实现），而是巧妙地采用了一种整合分析方法，通过比较替沃扎尼滴眼液与口服制剂在系统性药物暴露和典型不良反应（高血压）发生率的差异，来间接推断其眼内递送途径。这项研究的结果发表在《International Journal of Retina and Vitreous》杂志上。
为了开展这项研究，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是整合性药代动力学与安全性数据分析，他们汇集了日本nAMD患者使用替沃扎尼滴眼液的I期临床试验数据，以及日本和荷兰实体瘤患者使用口服替沃扎尼的两个I期试验的汇总数据。其次，采用了血清药物浓度测定与统计分析，比较了滴眼液组在稳态时的血清浓度与口服组在稳态时的最大血药浓度（Cmax），并使用Welch's t检验进行差异显著性分析。再者，进行了不良事件发生率比较，重点关注药物相关性高血压的发生率，并使用Fisher精确检验进行统计学比较。此外，研究还利用了光学相干断层扫描（OCT）影像评估，通过测量中央凹下视网膜厚度（CST）的变化和观察视网膜形态学改善（如视网膜内/下液减少），来评估滴眼液的初步疗效迹象。
研究结果
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系统性暴露与不良反应对比：
分析显示，nAMD患者使用替沃扎尼滴眼液后的稳态血清药物浓度显著低于实体瘤患者口服替沃扎尼后的Cmax（均值[标准差] 18.93 [15.18] vs. 68.46 [39.34] ng/mL, p < 0.0001）。更重要的是，滴眼液组未报告任何药物相关性高血压事件（0/28），而口服组的发病率高达56.0%（28/50），两者存在极显著差异（p < 0.0001）。这强烈表明，滴眼液给药方式下的全身性VEGF受体抑制程度很低。
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初步疗效迹象：
在接受替沃扎尼滴眼液治疗3周后，nAMD患者的视网膜中央凹下厚度（CST）从基线到第22天呈现剂量依赖性的减少（三个剂量组平均变化分别为-27.6, -35.6, -43.7 μm）。通过OCT评估，观察到明显的解剖学改善：部分患者的视网膜内液或视网膜下液消失，第22天时黄斑“干燥”（无积液）的比例达到14.3%。最佳矫正视力（BCVA）也在大多数患者中得到维持或改善。这些积极的解剖和功能学变化提示，替沃扎尼可能成功抵达了眼底靶组织。
研究结论与讨论
基于上述结果，研究人员提出了一个核心假设：替沃扎尼滴眼液在局部滴注后，药物主要经由局部眼内途径递送至后段眼组织，全身途径的贡献有限。 这一假设得到了两方面证据的有力支持：一是滴眼液产生了有希望的疗效迹象，表明药物能在眼底达到治疗浓度并抑制局部VEGF受体通路；二是与口服给药相比，滴眼液产生了显著更低的全身药物暴露且未引发VEGF受体抑制相关的典型全身性不良反应（高血压）。
这项研究的意义重大。它通过一种创新的间接分析方法，克服了直接测量人眼后段组织药物浓度的伦理和技术难题，为理解滴眼液的眼部药代动力学和递送途径提供了新思路。研究结果表明，替沃扎尼滴眼液有望在实现局部疗效的同时，最大限度地减少全身暴露及相关风险，这为其作为nAMD潜在非侵入性疗法的进一步开发提供了关键的药理学依据。该假设对于后续评估替沃扎尼滴眼液的获益-风险比、确定最佳给药剂量以及预测其最终治疗成功可能性都具有重要的指导价值。当然，研究也存在一定局限性，例如基于已发表数据的汇总分析、患者人群年龄差异、以及无法直接比较Cmax等，但这些并不影响核心结论的启发性。总之，这项工作为开发更安全、便捷的nAMD滴眼液疗法注入了新的信心，并指明了未来研究需要重点关注的药代动力学方向。
