《Journal of Translational Medicine》：Uridine metabolism promotes lung adenocarcinoma progression by activating FBL transcription via YBX1
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为解决尿苷代谢在肿瘤发生发展中的机制不明问题，研究人员开展了尿苷代谢、转录因子YBX1与核糖体生物合成关系的研究。结果表明，尿苷代谢通过诱导YBX1蛋白K137位点乳酰化修饰并稳定其表达，进而转录激活FBL，促进核糖体生物合成，最终驱动肺腺癌（LUAD）进展。该研究揭示了“尿苷代谢-YBX1-FBL”轴作为潜在致癌机制，为基于代谢特征的患者分型和靶向治疗提供了新框架。
在肿瘤复杂的代谢重编程中，葡萄糖饥饿条件下的代偿性代谢途径一直是研究热点。尿苷（uridine）代谢便是其中一条关键路径，它在肿瘤细胞应对营养压力时扮演着重要角色。然而，这个看似“救急”的代谢过程，究竟是如何从分子层面具体地推动肿瘤的发生、生长乃至扩散的？其背后的精确机制长久以来犹如一个“黑箱”，未被充分阐明。这一认知空白，不仅限制了我们对肿瘤代谢脆弱性的理解，也阻碍了针对该通路开发有效治疗策略的进程。为了揭开这个谜团，一项聚焦于肺腺癌（LUAD）的研究应运而生，旨在深入探索尿苷代谢促进肿瘤进展的分子桥梁与下游效应器，相关成果发表在《Journal of Translational Medicine》上。
研究人员为系统解答上述问题，运用了多层次的研究策略。首先，他们利用癌症基因组图谱（TCGA）数据库进行了泛癌分析，评估尿苷代谢水平与临床预后的关联。接着，通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术解析肿瘤微环境（TME）内尿苷代谢的异质性。通过生物信息学富集分析和转录因子网络映射，锁定关键下游调控因子。在机制层面，结合RNA测序（RNA-seq）、染色质免疫沉淀定量PCR（ChIP-qPCR）和免疫沉淀（IP）等技术验证了转录调控关系。并通过细胞功能实验（增殖、迁移、干性）和小鼠体内移植瘤模型，在体内外验证了关键基因的致癌功能，最后通过挽救实验确立了因果关系。
研究结果
Pan-cancer analyses demonstrated a strong correlation between elevated uridine metabolism levels and unfavorable clinical outcomes, particularly in lung adenocarcinoma (LUAD).
通过对TCGA数据库的泛癌分析发现，尿苷代谢水平升高与不良临床结局存在强相关性，尤其是在肺腺癌（LUAD）中。这表明尿苷代谢活跃可能是LUAD患者预后差的一个重要标志。
Single-cell analysis revealed that uridine metabolism promoted ribosomal biogenesis and identified YBX1 as the key transcription factor responsible for this regulation.
单细胞分析揭示，尿苷代谢促进了核糖体生物合成（ribosome biogenesis），并鉴定出YBX1是负责这一调控的关键转录因子。这提示YBX1可能是连接尿苷代谢与核糖体合成通路的核心分子。
Mechanistically, we found that uridine metabolism led to YBX1 lactylation at the K137 site, thereby stabilizing the YBX1 protein.
在机制上，研究发现尿苷代谢导致了YBX1蛋白在第137位赖氨酸（K137）位点发生乳酰化（lactylation）修饰，从而稳定了YBX1蛋白。这阐明了尿苷代谢影响YBX1蛋白稳定性的具体生化修饰方式。
By integrating RNA-sequencing and ChIP-qPCR assays, we found that YBX1 transactivated FBL expression by directly binding to its promoter, thereby modulating ribosome biogenesis.
通过整合RNA测序和ChIP-qPCR实验，研究发现YBX1通过直接结合到FBL（Fibrillarin，核仁纤维蛋白）的启动子区域，反式激活了FBL的表达，从而调控核糖体生物合成。这明确了YBX1下游的一个直接转录靶点。
Functional assays demonstrated that silencing either YBX1 or FBL inhibited tumor cell proliferation, migration, and stemness.
功能实验证明，敲低（silencing）YBX1或FBL均能抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和干性（stemness）。这确认了YBX1和FBL在维持肿瘤恶性表型中的必要性。
In vivo, we validated that knockdown of YBX1 or FBL significantly reduced tumor growth in mice.
在体内实验中，研究验证了敲低（knockdown）YBX1或FBL能显著抑制小鼠体内的肿瘤生长。这为靶向该通路抑制肿瘤进展提供了体内证据。
Moreover, our rescue experiments provided causal evidence that FBL knockdown could abrogate the oncogenic phenotypes of YBX1 overexpression both in vitro and in vivo.
此外，挽救实验提供了因果性证据，表明敲低FBL可以消除（abrogate）YBX1过表达所诱导的致癌表型，无论是在体外还是体内。这确立了FBL是YBX1发挥促癌功能的关键下游效应分子。
研究结论与意义
本研究的结论系统阐明了尿苷代谢在肺腺癌进展中的一条完整信号轴：“尿苷代谢-YBX1-FBL”。具体而言，活跃的尿苷代谢通过诱导转录因子YBX1发生K137位点的乳酰化修饰，增强了YBX1的蛋白稳定性。随后，稳定的YBX1蛋白直接结合并转录激活核糖体生物合成关键因子FBL的启动子，上调FBL表达，进而促进核糖体生成，最终驱动肺腺癌细胞的增殖、迁移、干性维持和体内成瘤能力。
这项研究的意义是多方面的。首先，在理论上，它首次深入揭示了尿苷代谢促进肿瘤进展的精确分子机制，将代谢改变、转录调控和核糖体生物合成这三个关键生物学过程紧密联系起来，填补了该领域的知识空白。其次，在转化医学层面，研究鉴定的YBX1乳酰化修饰位点（K137）以及“YBX1-FBL”调控轴，为开发新型靶向治疗策略提供了潜在的干预靶点。例如，针对YBX1乳酰化或抑制其与FBL启动子结合的小分子化合物可能具有治疗前景。最后，在临床实践上，该研究提示尿苷代谢水平、YBX1或FBL的表达可能作为肺腺癌患者的预后生物标志物，有助于实现基于代谢特征的患者分层，从而为个性化治疗策略的制定提供科学依据，为肺腺癌的精准管理开辟了新的途径。
