《Advances in Therapy》：Foslevodopa/Foscarbidopa Subcutaneous Infusion Safety and Efficacy in Patients with and Without Prior Deep Brain Stimulation
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对于口服药物控制不佳的晚期帕金森病（PD）患者，深部脑刺激（DBS）和新兴设备辅助疗法是重要选择。为评估新型非手术疗法——福司左旋多巴/福司卡比多巴（LDp/CDp）持续皮下输注（CSCI）在有无既往DBS治疗患者中的表现，研究人员开展了一项为期52周的事后分析。结果表明，无论是否接受过DBS治疗，患者经LDp/CDp治疗后“关”期和无非致残性异动症的“开”期均得到显著改善，两组安全性和疗效特征总体相似。这为既往DBS治疗获益不足的患者提供了一个有效的追加或替代治疗选择。
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种常见的神经系统退行性疾病，影响着全球数百万人的生活。随着疾病的进展，患者常常面临口服左旋多巴（levodopa, LD）治疗带来的双重困境：一方面是药效逐渐缩短，导致“关”期（“Off” time）延长，患者行动困难、僵硬；另一方面，药物起效时又可能出现难以控制的、令人烦恼的异动症（dyskin esia）。这就像一个摇摆不定的开关，患者难以获得稳定、自如的活动能力，生活质量大打折扣。为了应对这些运动并发症，深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）作为一种成熟的设备辅助疗法，通过手术植入电极刺激特定脑区，能显著改善部分症状，曾被许多患者寄予厚望。然而，DBS的魔法并非永恒。随着疾病本身的无情进展，其初始带来的显著改善效果可能会逐渐减弱，患者可能再次陷入运动波动和异动症的泥潭，并且可能需要增加口服药物剂量，从而又回到了“药片负担”的循环中。那么，当DBS的疗效不再理想时，临床医生和患者是否还有其他武器？
近年来，医学界在探索非手术的、持续给药的“设备辅助疗法”方面取得了进展。其中，福司左旋多巴/福司卡比多巴（foslevodopa/foscarbidopa, LDp/CDp）是一种新型的左旋多巴/卡比多巴前体药物，它可以通过一个便携式泵，实现24小时不间断的持续皮下输注（continuous subcutaneous infusion, CSCI）。这种给药方式模拟了身体内多巴胺的稳定释放，旨在平稳控制血药浓度，减少“开关”波动。前期临床试验已证实其在改善运动波动方面具有良好效果。但一个悬而未决的关键问题是：对于那些曾经接受过DBS治疗、但疾病仍在进展的晚期PD患者，这种新型的LDp/CDp疗法是否同样安全和有效？他们的身体对这种治疗的反应，会与从未做过DBS手术的患者有不同吗？解答这个问题，对于为这部分特殊的、治疗需求更复杂的患者群体寻找新的、有效的治疗策略至关重要。近期，一项发表在《Advances in Therapy》期刊上的研究，正是为了回答这个临床难题。
为了探究LDp/CDp疗法在有无DBS治疗史患者中的差异，研究人员采用了一项为期52周、单组、开放标签的III期临床试验（临床试验注册号NCT03781167）的数据进行了事后分析。研究纳入了244名患有晚期、左旋多巴反应性PD的患者，其中24人（9.8%）曾接受过DBS治疗（既往DBS组），其余220人则未曾接受（无DBS组）。在试验中，所有患者均接受了为期4周的LDp/CDp剂量优化，随后进入48周的维持治疗期，通过便携泵持续皮下输注药物。研究主要使用安全分析集（safety analysis set, SAS）和全分析集（full analysis set, FAS）进行评估。在方法学上，研究人员运用了多种统计工具进行比较：对于分类变量（如性别、不良反应发生率），采用费希尔精确检验（Fisher’s exact test）；对于符合正态分布的连续变量（如年龄、评分变化），采用t检验（t test）；对于非正态分布的连续变量，则采用Wil柯克森秩和检验（Wilcoxon rank-sum test）。为了评估疗效指标（如“关”期时间、各种评分量表的变化）在两组间的差异，研究人员采用了协方差分析（analysis of covariance, ANCOVA）模型，比较了从基线到最终可用访视的最小二乘（least squares, LS）均值变化及其组间差异的显著性。
患者与基线特征
分析显示，两组患者在人口统计学和大多数基线疾病特征上相似。然而，与无DBS组相比，既往DBS组从确诊到入组的时间显著更长（平均多出约3年），并且在运动障碍学会统一帕金森病评定量表（Movement Disorders Society-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, MDS-UPDRS）第二部分和第三部分的单项评估中，“言语”和“步态”障碍程度更重。这与DBS可能改善部分运动症状，但同时可能对言语和步态产生负面影响（或未能阻止其进展）的已知观察是一致的。
安全性结果
两组的总体安全性特征相似，均主要表现为与皮下输注相关的局部事件（如输注部位红斑、蜂窝织炎、结节），以及幻觉、跌倒等系统性治疗中出现的不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs）。唯一的显著差异是，既往DBS组发生严重TEAEs的患者比例高于无DBS组（45.8% vs 23.6%）。两组的总体研究停药率和因LDp/CDp治疗导致的停药率相似，无显著差异。
疗效结果
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运动波动：这是研究的核心发现。无论是既往DBS组还是无DBS组，在接受LDp/CDp治疗后，其归一化后的平均每日“关”期时间均出现统计学上的显著减少，而“无非致残性异动症的‘开’期”时间则显著增加。重要的是，这两项关键指标改善程度的组间差异并不显著。这表明，LDp/CDp在改善运动波动方面的疗效，并不受患者是否曾接受过DBS治疗的影响。
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睡眠、生活质量和功能：在无DBS组中，患者表现出了具有临床意义和统计学显著的改善：帕金森病睡眠量表-2（Parkinson’s Disease Sleep Scale-2, PDSS-2）总分和39项帕金森病问卷（Parkinson’s Disease Questionnaire-39, PDQ-39）汇总指数得分均显著降低，意味着睡眠和生活质量得到提升。在既往DBS组中，也观察到了相同方向的改善趋势，但未达到统计学显著性。在MDS-UPDRS评分方面，无DBS组的第二部分（评估日常生活经验）总分及其所有单项评分（包括言语、冻结、震颤、行走和平衡）均有显著改善；然而，其第三部分（评估运动功能）总分及“言语问题”、“步态”、“姿势稳定性”和“姿势”等单项评分却出现显著恶化，这符合PD疾病自然进展的预期。相比之下，既往DBS组在MDS-UPDRS第二部分和第三部分的总分及单项评分上，从基线的变化均不显著。
结论与讨论
这项研究通过事后分析揭示，对于晚期PD患者，无论其是否曾接受过DBS治疗，新型LDp/CDp持续皮下输注疗法在改善核心运动并发症（“关”期和“无非致残性异动症的‘开’期”）方面均显示出相似的疗效，且两组的安全性特征总体可比。这一发现具有重要的临床意义。
首先，它直接回应了临床实践中的一个关键需求。许多患者在DBS治疗后，随着时间推移，可能再次出现运动波动。本研究结果表明，LDp/CDp可以作为一种有效的“追加”或“序贯”治疗选择，为这部分患者提供额外的症状控制手段，而不受既往DBS治疗史的限制。这丰富了晚期PD的治疗策略，体现了“组合设备辅助疗法”的理念，即根据不同疾病阶段和症状特点，序贯或联合使用不同作用机制的先进疗法，以实现更全面、持久的疾病管理。
其次，研究观察到既往DBS组患者在基线时有更严重的言语和步态障碍，且在LDp/CDp治疗后，其MDS-UPDRS第三部分（运动检查）评分未像无DBS组那样出现显著恶化。这可能提示，对于已经存在这些轴向症状（axial symptoms）的患者，LDp/CDp治疗至少没有加速其恶化，甚至可能在一定程度上（尽管在本研究中未达到统计显著性）带来稳定或改善的趋势。这需要未来在更大样本中进一步验证。
当然，本研究也存在局限性。最主要的限制是既往DBS组的样本量较小（仅24人），这限制了统计效力，使得一些组内变化（如生活质量改善趋势）未能达到统计学显著性，也可能影响组间比较的稳健性。此外，原始试验设计是单组开放标签，缺乏平行对照组，且未详细记录患者接受DBS手术与启动LDp/CDp治疗之间的时间间隔、DBS刺激靶点（如丘脑底核STN vs 苍白球内侧部GPi）以及在LDp/CDp治疗期间是否调整了DBS参数等信息。这些因素都影响了研究结论的深度和普适性。
尽管如此，这项研究提供了宝贵的初步证据。它表明，作为一种非手术、持续给药的设备辅助疗法，LDp/CDp不仅适用于DBS初治的晚期PD患者，也同样适用于那些尽管接受了DBS治疗但运动波动仍未得到理想控制的患者。随着LDp/CDp在全球多个地区获得监管批准，它有望成为口服疗法疗效不足后的一线治疗选择之一，为临床医生和患者对抗帕金森病的运动并发症提供了新的、有力的武器。未来，更大规模、设计更精细的前瞻性研究将有助于更精确地界定LDp/CDp在PD全程管理，特别是与DBS等其他先进疗法组合或序贯使用中的最佳定位和价值。
